Metabolic rewiring of cancer cells induces metastasis via ERK5 but triggers recognition by NK cells: Metabolic rewiring in metastasis triggers NK cells recognition

Sara Zemiti; Steffy Escayg; Benjamin Hay; Amel Bouzid; Catherine Alexia; Carine Jacquard; Noemie Dudzinska; Ananya Sen; Jose Prudenciano; Daouda Abba Moussa; Michael Constantinides; Loïs Coenon; Nerea Allende-Vega; Mauricio Campos Mora; Sabine Gerbal-Chaloin; Alberto Anel; Marion de Toledo; Guillaume Bossis; Ana Bellia Aznar; Susana Prieto; Daniel Fisher; Farida Djouad; Yoan Arribat; Jean-François Rossi; Martin Villalba; Delphine Gitenay

doi:10.1101/2025.08.26.672105

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Metabolic rewiring of cancer cells induces metastasis via ERK5 but triggers recognition by NK cells: Metabolic rewiring in metastasis triggers NK cells recognition

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Metabolic rewiring of cancer cells induces metastasis via ERK5 but triggers recognition by NK cells: Metabolic rewiring in metastasis triggers NK cells recognition

Sara Zemiti, Steffy Escayg, Benjamin Hay, Amel Bouzid, Catherine Alexia, Carine Jacquard, Noemie Dudzinska, Ananya Sen, Jose Prudenciano, Daouda Abba Moussa, …

26/08/2025

DOI: https://doi.org/10.1101/2025.08.26.672105

Résumé

ERK5

DCA

FAO

EMT

Metastasis is largely controlled by Natural Killer (NK) cell-mediated immune surveillance. To colonizenew environments, cancer cells undergo epithelial to mesenchymal transition (EMT), which allows themto detach and migrate. EMT is fueled by fatty acid oxidation (FAO), which partially replaces glycolyticbasedtumor metabolism. Whether metabolic rewiring affects the targeting of cancer cells by NK cellsremains unknown. Here, we show that forcing solid cancer cells to perform FAO by inhibiting pyruvatedehydrogenase kinase 1 with dichloroacetate (DCA) activates extracellular signal-regulated kinase-5(ERK5), triggering EMT and tumor cell migration and invasion. Concomitantly, FAO induces theexpression of ligands that mediate NK cell recognition. Consequently, NK cells better infiltrated DCA treated3D tumor spheroids, where they exerted their cytotoxic effects. DCA-treated cells showed increased migration in a zebrafish model, whereas metastasis from mammary cancer cells grafted intoimmune-deficient mice was enhanced by DCA. These migrating/metastatic cells are preferentially killedby NK cells, which strongly limit their invasive potential. Hence, FAO promotes both metastasis andNK-mediated tumor surveillance, highlighting the Achilles’ heel of metastatic cells, which may offernew therapeutic opportunities.TeaserMetastasis recognition and killing by immune cells, such as NK cells, requires a metabolicshift that relies on lipid metabolism.

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Détails

Titre: Metabolic rewiring of cancer cells induces metastasis via ERK5 but triggers recognition by NK cells
Créateurs - sans rôle: Sara Zemiti - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Steffy Escayg - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Benjamin Hay - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Amel Bouzid - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Catherine Alexia - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Carine Jacquard - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Noemie Dudzinska - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Ananya Sen - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Jose Prudenciano - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Daouda Abba Moussa - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Michael Constantinides - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Loïs Coenon - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Nerea Allende-Vega - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Mauricio Campos Mora - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Sabine Gerbal-Chaloin - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Alberto Anel - Inserm
Marion de Toledo - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Guillaume Bossis - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Ana Bellia Aznar
Susana Prieto - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Daniel Fisher - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Farida Djouad - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Yoan Arribat - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Jean-François Rossi - Laboratoire Informatique d'Avignon
Martin Villalba - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Delphine Gitenay - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Note de subvention: INCA/DGOS PRT-K program 2021-014 (MV), INCA PLBio 2021-069 (GB/MV) ,PLBIO23-028 (DF/MV), 2021 AAP Companies On Campus by the MUSE “Montpellier Université d’Excellence” (MV). LC is a recipient of a fellowship from MRT and M.C-M. of the ARC, France.
Identifiants: 99150329209311
Unité académique: Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB; Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Langue: English
Type de ressource: Working paper
Champs locaux: hal-05349353