Résumé
L’intérêt de dabrafénib tramétinib (dab+tram) en adjuvant chez les patients (pts) ayant un mélanome BRAF V600E/K muté de stade III réséqué a été démontré dans l’étude COMBI-AD. Dans COMBI-AD, les effets indésirables (EI) ont conduit à l’arrêt définitif de dab+tram chez 26 % des pts, principalement en raison de la fièvre (9 %). L’objectif de COMBI-APlus (NCT03551626) est d’évaluer un nouvel algorithme de gestion de la fièvre pour réduire les grades 3/4 et ses conséquences (arrêt du traitement, hospitalisation).
COMBI-APlus est un essai ouvert de phase IIIb évaluant un algorithme de gestion de la fièvre chez des pts ayant un mélanome réséqué de stade III BRAF V600E/K-muté traités en adjuvant par dab+tram pendant 12 mois. L’algorithme prévoit l’interruption de dab+tram dès apparition d’une température≥38°C et la reprise à la même dose dès disparition des symptômes depuis 24h. En cas de suspicion de fièvre récurrente et en présence d’un syndrome fébrile (frissons, raideurs, sueurs nocturnes, symptômes grippaux sans fièvre) le traitement peut être interrompu à la discrétion de l’investigateur. Le critère d’évaluation principal est le taux composite de fièvre (grades 3/4, hospitalisation ou arrêt définitif du traitement dus à la fièvre) comparé aux données historiques de COMBI-AD (20 % ; IC95 % : 16,3 %–24,1 %). Les critères secondaires incluent la survie sans rechute (SSR) et l’innocuité.
Cent soixante-seize pts ont été inclus en France sur un total de 552 pts avec un suivi médian de 18,14 mois. COMBI-APlus a atteint son critère principal d’amélioration significative du taux composite de fièvre par rapport au témoin historique COMBI-AD. Il est de 7,4 % (IC95 % : 4,0 %–12,3 %) avec des taux de 4,0 % pour les grades 3/4, de 2,8 % pour les hospitalisations et de 3,4 % pour les arrêts définitifs de traitement dus à la fièvre. Le taux de SSR estimé à 12 mois est de 90,9 % (IC95 % : 85,4 %–94,4 %). Les principaux EI≥20 % sont : fièvre (67,0 %), asthénie (48,9 %), céphalées (40,9 %), diarrhée (34,7 %), augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (31,8 %), frissons (31,3 %), nausées (26,7 %), arthralgies (25,6 %), fatigue (22,2 %). L’ensemble des EI a conduit à l’arrêt définitif de dab+tram chez 14,2 % des pts versus 26 % dans COMBI-AD.
Cette analyse suggère que ce nouvel algorithme simplifié de gestion de la fièvre est efficace pour réduire le taux composite de fièvre (grades 3/4, hospitalisation, arrêt de traitement) chez les pts recevant dab+tram en adjuvant. Les premiers résultats d’efficacité semblent correspondre à ceux observés dans COMBI-AD. Cet algorithme peut réduire le besoin d’hospitalisation ou de consultation liées à la fièvre, ce qui est souhaitable dans le contexte actuel de pandémie du COVID-19. Ainsi plus de pts peuvent rester sous traitement et en tirer un bénéfice clinique.