The methyl-CpG-binding protein 2 inhibits cGAS-associated signaling

Hanane Chamma; Soumyabrata Guha; Roger Junior Eloiflin; Adeline Augereau; Pierre Le Hars; Moritz Schüssler; Yasmine Messaoud-Nacer; Mohammad Salma; Joe Mckellar; Joanna Re; Morgane Chemarin; Arnaud Carrier; Michael A Disyak; Clara Taffoni; Robin Charpentier; Zoé Husson; Emmanuel Valjent; Charlotte Andrieu-Soler; Eric Soler; Maria H Christensen; Søren R Paludan; Florian I Schmidt; Daniela Tropea; Karim Majzoub; Isabelle K Vila; Nadine Laguette

doi:10.1038/s41467-025-65713-z

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The methyl-CpG-binding protein 2 inhibits cGAS-associated signaling

Article de revue

Open Access

Avec comité de lecture

The methyl-CpG-binding protein 2 inhibits cGAS-associated signaling

Hanane Chamma, Soumyabrata Guha, Roger Junior Eloiflin, Adeline Augereau, Pierre Le Hars, Moritz Schüssler, Yasmine Messaoud-Nacer, Mohammad Salma, Joe Mckellar, Joanna Re, …

Nature Communications, Vol.16(1)

07/11/2025

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-65713-z

PMCID: PMC12595089

PMID: 41203665

Résumé

The detection of cytosolic dsDNA by the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) is tightly regulated to avoid pathological inflammatory responses. Here, we show that the methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2), a major transcriptional regulator, controls dsDNA-associated inflammatory responses. The presence of cytosolic dsDNA promotes MeCP2 export from the nucleus to the cytosol where it interacts with dsDNA, dampening detection by cGAS. MeCP2 export partially phenocopies MeCP2 deficiency, leading to innate immune activation and enforcing an antiviral state. Finally, MeCP2 displacement from the nucleus following dsDNA stimulation disrupts its canonical function, leading to the reactivation of otherwise repressed genes, such as endogenous retroelements. Re-expression of the latter leads to the accumulation of DNA species feeding cGAS-dependent signalling. We thus establish a direct role of MeCP2 in the regulation of the breadth and nature of dsDNA-associated inflammatory responses and suggest targeting dsDNA-associated pathways or endogenous retroelements as therapeutic options for patients with MeCP2 deficiency.

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Détails

Titre: The methyl-CpG-binding protein 2 inhibits cGAS-associated signaling
Créateurs - sans rôle: Hanane Chamma - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Soumyabrata Guha - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Roger Junior Eloiflin - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Adeline Augereau - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Pierre Le Hars - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Moritz Schüssler - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Yasmine Messaoud-Nacer - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Mohammad Salma - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Joe Mckellar - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Joanna Re - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Morgane Chemarin - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Arnaud Carrier - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Michael A Disyak - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Clara Taffoni - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Robin Charpentier - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Zoé Husson - Université de Montpellier, Institut de Génomique Fonctionnelle - IGF
Emmanuel Valjent - Université de Montpellier, Institut des Neurosciences de Montpellier - INM
Charlotte Andrieu-Soler - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Eric Soler - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Maria H Christensen - University of Bonn
Søren R Paludan - Aarhus University
Florian I Schmidt - University of Bonn
Daniela Tropea - St. James's Hospital
Karim Majzoub - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Isabelle K Vila - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Nadine Laguette - Université de Montpellier, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM
Détails de publication: Nature Communications, Vol.16(1)
Note de subvention: La Ligue contre le cancer (AAPARN 2021.LCC/JuF)Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites virales (ANRS, ECTZ117448)Région Languedoc Roussillon (prématuration 2021 MODULON 21015964)Research grant from Research Ireland (21/RC/10294_P2)Independent Research Fund Denmark DFF (8026-00014B (SRP and FIS)) Danish National Research Foundation (DNRF164)Association Française du Syndrome du Rett (AFSR)Fondation ARC (ARCPJA2021060003720 COPALYS )Programme d'excellence I-SITE de l'Université de Montpellier
Identifiants: 99151571609311
Unité académique: Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier - IGMM; Institut des Neurosciences de Montpellier - INM; Institut de Génomique Fonctionnelle - IGF
Langue: English
Type de ressource: Journal article
Champs locaux: hal-05361456