Mutations in the KIF21B kinesin gene cause neurodevelopmental disorders through imbalanced canonical motor activity

Laure Asselin; José Rivera Alvarez; Solveig Heide; Camille S. Bonnet; Peggy Tilly; Hélène Vitet; Chantal Weber; Carlos A. Bacino; Kristin Baranaño; Anna Chassevent; Amy Dameron; Laurence Faivre; Neil A. Hanchard; Sonal Mahida; Kirsty McWalter; Cyril Mignot; Caroline Nava; Agnès Rastetter; Haley Streff; Christel Thauvin-Robinet; Marjan M. Weiss; Gladys Zapata; Petra J. G. Zwijnenburg; Frédéric Saudou; Christel Depienne; Christelle Golzio; Delphine Héron; Juliette D. Godin

doi:10.1038/s41467-020-16294-6

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Mutations in the KIF21B kinesin gene cause neurodevelopmental disorders through imbalanced canonical motor activity

Article de revue

Avec comité de lecture

Mutations in the KIF21B kinesin gene cause neurodevelopmental disorders through imbalanced canonical motor activity

Laure Asselin, José Rivera Alvarez, Solveig Heide, Camille S. Bonnet, Peggy Tilly, Hélène Vitet, Chantal Weber, Carlos A. Bacino, Kristin Baranaño, Anna Chassevent, …

Nature communications, Vol.11(1), pp.2441-18

15/05/2020

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16294-6

PMID: 32415109

Résumé

13/1

13/109

13/31

13/51

14/19

14/63

38/23

38/88

42/35

631/378/2571/1696

64/116

64/60

692/617/375/366

82/80

Article

Humanities and Social Sciences

multidisciplinary

Science

Science (multidisciplinary)

KIF21B is a kinesin protein that promotes intracellular transport and controls microtubule dynamics. We report three missense variants and one duplication in KIF21B in individuals with neurodevelopmental disorders associated with brain malformations, including corpus callosum agenesis (ACC) and microcephaly. We demonstrate, in vivo, that the expression of KIF21B missense variants specifically recapitulates patients’ neurodevelopmental abnormalities, including microcephaly and reduced intra- and inter-hemispheric connectivity. We establish that missense KIF21B variants impede neuronal migration through attenuation of kinesin autoinhibition leading to aberrant KIF21B motility activity. We also show that the ACC-related KIF21B variant independently perturbs axonal growth and ipsilateral axon branching through two distinct mechanisms, both leading to deregulation of canonical kinesin motor activity. The duplication introduces a premature termination codon leading to nonsense-mediated mRNA decay. Although we demonstrate that Kif21b haploinsufficiency leads to an impaired neuronal positioning, the duplication variant might not be pathogenic. Altogether, our data indicate that impaired KIF21B autoregulation and function play a critical role in the pathogenicity of human neurodevelopmental disorder. Kinesins regulate intracellular transport and microtubule dynamics. Here, the authors show that KIF21B variants in humans associate with corpus callosum agenesis and microcephaly. Using mice and zebrafish, they showed the cellular mechanisms altered by the missense KIF21B variants.

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Détails

Titre: Mutations in the KIF21B kinesin gene cause neurodevelopmental disorders through imbalanced canonical motor activity
Créateurs - sans rôle: Laure Asselin - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM, Université de Strasbourg
José Rivera Alvarez - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM, Université de Strasbourg
Solveig Heide - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Camille S. Bonnet - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM, Université de Strasbourg
Peggy Tilly - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM, Université de Strasbourg
Hélène Vitet - Univ. Grenoble Alpes, INSERM, U1216, CHU Grenoble Alpes, Grenoble Institut Neuroscience
Chantal Weber - Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
Carlos A. Bacino - Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital
Kristin Baranaño - Department of Neurogenetics, Kennedy Krieger Institute
Anna Chassevent - Kennedy Krieger Institute
Amy Dameron - GeneDx
Laurence Faivre - Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon et Université de Bourgogne, Equipe GAD, INSERM LNC UMR 1231, Faculté de Médecine, Université de Bourgogne Franche-Comté
Neil A. Hanchard - Baylor College of Medicine
Sonal Mahida - Boston Children's Hospital
Kirsty McWalter - GeneDx
Cyril Mignot - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Caroline Nava - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Agnès Rastetter - Institut du Cerveau
Haley Streff - Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital
Christel Thauvin-Robinet - Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon et Université de Bourgogne, Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, Centre Hospitalier Universitaire Dijon
Marjan M. Weiss - Department of Clinical Genetics, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam
Gladys Zapata - Texas Children’s Hospital
Petra J. G. Zwijnenburg - Department of Clinical Genetics, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam
Frédéric Saudou - Univ. Grenoble Alpes, INSERM, U1216, CHU Grenoble Alpes, Grenoble Institut Neuroscience
Christel Depienne - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM, Université de Strasbourg, INSERM, U 1127, CNRS UMR 7225, Faculté de Médecine de Sorbonne Université, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, Institute of Human Genetics, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen
Christelle Golzio - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM, Université de Strasbourg
Delphine Héron - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Juliette D. Godin - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM, Université de Strasbourg
Détails de publication: Nature communications, Vol.11(1), pp.2441-18
Éditeur: Nature Publishing Group UK
Note de subvention: Fondation pour la Recherche Médicale (Foundation for Medical Research in France) (https://doi.org/10.13039/501100002915) 3092-51000-057-04S / United States Department of Agriculture | Agricultural Research Service (USDA Agricultural Research Service) (https://doi.org/10.13039/100007917) Centre National de la Recherche Scientifique (National Center for Scientific Research) (https://doi.org/10.13039/501100004794) ANR-14-CE13-0008-01; CILAXCAL; ANR-18-CE16-0009-01; ANR-10-IDEX-0002-02; ANR-10-LABX-0030-INRT / Agence Nationale de la Recherche (French National Research Agency) (https://doi.org/10.13039/501100001665) Fondation Fyssen (Fyssen Foundation) (https://doi.org/10.13039/501100003135) Fondation pour la recherche sur le cerveau association huntington France Université de Strasbourg ATIP-Avenir 2014 / Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (National Institute of Health and Medical Research) (https://doi.org/10.13039/501100001677)
Identifiants: 99149403209311
Unité académique: BioCampus Montpellier - BCM
Langue: English
Type de ressource: Journal article