Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia

Lucille Stuani; Marie Sabatier; Estelle Saland; Guillaume Cognet; Nathalie Poupin; Claudie Bosc; Florence A Castelli; Lara Gales; Evgenia Turtoi; Camille Montersino; Thomas Farge; Emeline Boet; Nicolas Broin; Clément Larrue; Natalia Baran; Madi y Cissé; Marc Conti; Sylvain Loric; Tony Kaoma; Alexis Hucteau; Aliki Zavoriti; Ambrine Sahal; Pierre-Luc Mouchel; Mathilde Gotanègre; Cédric Cassan; Laurent Fernando; Feng Wang; Mohsen Hosseini; Emeline Chu-Van; Laurent Le Cam; Martin Carroll; Mary A Selak; Norbert Vey; Rémy Castellano; François Fenaille; Andrei Turtoi; Guillaume Cazals; Pierre Bories; Yves Gibon; Brandon Nicolay; Sébastien Ronseaux; Joseph R Marszalek; Koichi Takahashi; Courtney D Dinardo; Marina Konopleva; Véra Pancaldi; Yves Collette; Floriant Bellvert; Fabien Jourdan; Laetitia K Linares; Christian Récher; Jean-Charles Portais; Jean-Emmanuel Sarry

doi:10.1084/jem.20200924

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Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia

Article de revue

Avec comité de lecture

Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia

Lucille Stuani, Marie Sabatier, Estelle Saland, Guillaume Cognet, Nathalie Poupin, Claudie Bosc, Florence A Castelli, Lara Gales, Evgenia Turtoi, Camille Montersino, …

Journal of Experimental Medicine, Vol.218(5)

24/03/2021

DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20200924

PMID: 33760042

Résumé

leucemia

leukemia

myeloid cell

mitochondrial metabolism

Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, and susceptibility to mitochondrial inhibitors in cancer cells. Here, we first show that cell lines, PDXs, and patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring an IDH mutation displayed an enhanced mitochondrial oxidative metabolism. Along with an increase in TCA cycle intermediates, this AML-specific metabolic behavior mechanistically occurred through the increase in electron transport chain complex I activity, mitochondrial respiration, and methylation-driven CEBPα-induced fatty acid β-oxidation of IDH1 mutant cells. While IDH1 mutant inhibitor reduced 2-HG oncometabolite and CEBPα methylation, it failed to reverse FAO and OxPHOS. These mitochondrial activities were maintained through the inhibition of Akt and enhanced activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 PGC1α upon IDH1 mutant inhibitor. Accordingly, OxPHOS inhibitors improved anti-AML efficacy of IDH mutant inhibitors in vivo. This work provides a scientific rationale for combinatory mitochondrialtargeted therapies to treat IDH mutant AML patients, especially those unresponsive to or relapsing from IDH mutant inhibitors.

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Détails

Titre: Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia
Créateurs - sans rôle: Lucille Stuani - Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées
Marie Sabatier - ideXlab
Estelle Saland - Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Guillaume Cognet - Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées
Nathalie Poupin - Université Toulouse III - Paul Sabatier
Claudie Bosc - La Ligue Contre le Cancer
Florence A Castelli - Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives
Lara Gales - Institut National des Sciences Appliquées de Toulouse
Evgenia Turtoi - Université de Montpellier, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier - IRCM
Camille Montersino - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Thomas Farge - Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées
Emeline Boet - ideXlab
Nicolas Broin - Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Clément Larrue - Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Natalia Baran - The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Madi y Cissé - Université de Montpellier, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier - IRCM
Marc Conti - Inserm
Sylvain Loric - Inserm
Tony Kaoma - Luxembourg Institute of Health
Alexis Hucteau - La Ligue Contre le Cancer
Aliki Zavoriti - La Ligue Contre le Cancer
Ambrine Sahal - Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées
Pierre-Luc Mouchel - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Mathilde Gotanègre - La Ligue Contre le Cancer
Cédric Cassan - Biologie du Fruit et Pathologie
Laurent Fernando - Université Toulouse III - Paul Sabatier
Feng Wang - The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Mohsen Hosseini - Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Emeline Chu-Van - Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives
Laurent Le Cam - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
Martin Carroll - University of Pennsylvania
Mary A Selak - University of Pennsylvania
Norbert Vey - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Rémy Castellano - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
François Fenaille - Institut de Biologie et Technologies
Andrei Turtoi - Université de Montpellier, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier - IRCM
Guillaume Cazals - Université de Montpellier
Pierre Bories - Réseau régional de cancérologie Onco-Occitanie
Yves Gibon - Biologie du Fruit et Pathologie
Brandon Nicolay - Agios Pharmaceuticals
Sébastien Ronseaux - Agios Pharmaceuticals
Joseph R Marszalek - The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Koichi Takahashi - The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Courtney D Dinardo - The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Marina Konopleva - The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Véra Pancaldi - Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Yves Collette - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Floriant Bellvert - Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées
Fabien Jourdan - École Nationale Vétérinaire de Toulouse
Laetitia K Linares - Université de Montpellier, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier - IRCM
Christian Récher - Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Jean-Charles Portais - Toulouse Biotechnology Institute
Jean-Emmanuel Sarry - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
Détails de publication: Journal of Experimental Medicine, Vol.218(5)
Identifiants: 99161989809311
Unité académique: Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier - IRCM
Langue: English
Type de ressource: Journal article
Champs locaux: hal-03563454