Résumé
La respiration aérobie génère des espèces réactives de l'oxygène (ERO), qui peuvent endommager les acides nucléiques, les protéines et les lipides. Un certain nombre de facteurs de transcription (TF) contiennent des résidus de cystéine sensibles à l'oxydoréduction sur leurs sites de liaison à l'ADN, c'est pourquoi l'oxydation des thiols induite par les ROS inhibe fortement leur reconnaissance des séquences d'ADN apparentées. L'endonucléase 1 apurinique /apyrimidinique (AP) humaine majeure (APE1/APEX1/HAP-1), également appelée facteur redox 1 (Ref-1), stimule les activités de liaison à l'ADN des TF oxydés tels que AP-1 et NF-κB. De plus, l'APE1 participe aux voies de réparation par excision des bases (BER) et de réparation par incision des nucléotides (NIR) pour éliminer les dommages oxydatifs des bases de l'ADN. À l'heure actuelle, le mécanisme moléculaire qui sous-tend la fonction de stimulation des TF/redox de l'APE1 et son rôle biologique restent contestés. Ici, nous apportons la preuve qu'au lieu d'une réduction directe de la cystéine dans les TF par l'APE1, les activités NIR et de stimulation des TF catalysées par l'APE1 peuvent être basées sur une liaison coopérative transitoire de l'APE1 à l'ADN et l'induction de changements conformationnels dans l'hélice. La structure du duplex de l'ADN influence fortement les activités de stimulation de la RNI et de la TF. Les endonucléases AP des plantes homologues dépourvues de résidus de cystéine conservés stimulent la liaison de l'ADN de la sous-unité p50 de NF-κB. L'APE1 agit en synergie avec des agents réducteurs de faible poids moléculaire sur les TF. Enfin, APE1 stimule la liaison de l'ADN de la protéine mutante p50-C62S insensible à l'oxydoréduction. L'imagerie au microscope électronique des complexes APE1 avec l'ADN a révélé une polymérisation préférentielle de l'APE1 sur les duplex d'ADN à espacement et à courbure intrinsèque. La modélisation moléculaire offre une explication structurelle de la façon dont l'APE1 peut s'oligomériser sur l'ADN. En conclusion, nous proposons que l'oligomérisation de l'APE1 dirigée par l'ADN peut être considérée comme un substitut à la diffusion de l'APE1 le long du contour de l'ADN pour sonder la flexibilité anisotrope. Les oligomères de l'APE1 exacerbent les distorsions préexistantes de l'ADN et permettent à la fois une activité NIR et une liaison de l'ADN par les TF, quel que soit leur état d'oxydation. Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)