Résumé
La topo-isomérase II (Topo2) nucléaire assure, comme la topo-isomérase I (Topo1), la relaxation de l’ADN et permet le bon déroulement de la transcription et de la réplication ainsi que leur coordination. Elle joue également un rôle dans la recombinaison et la détection des dommages de l’ADN. Ces différentes propriétés en ont fait une cible privilégiée pour le développement d’anticancéreux. Ces molécules piègent l’enzyme sur l’ADN et génèrent des lésions responsables de leurs effets cytotoxiques. Ils dérivent soit des épipodophyllotoxines soit des anthracyclines et de nombreux dérivés sont utilisés en clinique, parmi lesquels l’étoposide et la doxorubicine sont les chefs de file, mais d’autres petites molécules comme les bisdioxopiperazines (ICRF-187 et merbarone), inhibiteurs catalytiques de la Topo2, sont en cours de développement. L’efficacité des inhibiteurs de Topo2 est limitée par la mise en place de mécanismes de résistance qui se situent à des étapes de transport et/ou de métabolisme jusqu’aux systèmes de signalisation et/ou de réparation des lésions de l’ADN qui sont générées. L’apparition d’un second cancer est également un problème majeur pour cette famille de molécules. La compréhension de ces mécanismes représente un enjeu majeur (1) pour le développement de nouveaux inhibiteurs plus ciblés et moins toxiques, (2) pour le développement de stratégies d’association permettant de potentialiser l’action des inhibiteurs de Topo2 et (3) pour l’identification de nouveaux biomarqueurs permettant d’adapter et de suivre le traitement de manière plus personnalisée.
Human nuclear topoisomerases II (Top2) are involved in the relaxation of DNA supercoiling during transcription and replication but also play a pivotal role in the segregation of newly replicated chromosomes and in chromatin remodelling. Top2 have been used as targets for the development of anticancer drugs. These inhibitors include anthracyclines (doxorubcin, daunorubicin, epirubicin) and epipodophyllotoxins (etoposide), which are widely used in the clinic. These drugs poison Top2 by trapping the enzyme on its DNA cleavage sites, which results in irreversible double-strand breaks that are responsible for cell death. They also include Top2 catalytic inhibitors such as bisdioxopiperazines (ICRF-187 and merbarone), which inhibit Top2 binding to its substrate. Efficacy of Top2 inhibitors is still limited by the problem of resistance, which involves various mechanisms from drug transport and/or metabolism to the signalling and/or repair of Top2-mediated DNA lesions. Secondary malignancies induced by the poisoning of Top2β are also a major clinical issue. A better understanding of these mechanisms is critical for the future development of new Top2 inhibitors and the identification of biomarkers that could be used to predict tumour response to these drugs in the clinic and to adapt the treatment to each patient.