Résumé
La maladie de Gaucher (MG) est une maladie génétique lysosomale rare, due à un déficit de l’activité enzymatique de la glucocérébrosidase, aboutissant à une accumulation viscérale (foie, rate) ou osseuse de son substrat, le glucosylceramide. Cette maladie peut se compliquer d’événements osseux (ostéonécrose, infarctus osseux, fracture pathologique) et de répercussions hématologiques (thrombopénie, anémie, hémorragies), avec une augmentation de divers biomarqueurs (chitotriosidase, ferritine, enzyme de conversion de l’angiotensine ECA). Trois types de MG sont décrits, mais le type 1 (forme non neurologique) reste le plus fréquent. Jusqu’en 2010, la MG bénéficiait de deux traitements spécifiques : l’enzyme de substitution (imiglucérase), traitement de référence, et l’inhibiteur de substrat (miglustat), proposé en seconde intention car moins efficace et moins bien toléré. En 2009, une pénurie mondiale d’imiglucérase est survenue, imposant des diminutions, voire des interruptions de traitement chez certains patients. Durant cette période, d’autres traitements enzymatiques ont été mis à disposition (vélaglucérase et taliglucérase). Des recommandations sur la prise en charge thérapeutique des patients ont été proposées par le Comité d’évaluation du traitement de la MG (CETG) et l’AFSSAPS durant toute la période de pénurie, visant à optimiser les prescriptions pour protéger les patients les plus à risque.
L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact de la pénurie en imiglucérase sur l’évolution biologique et clinique de la MG des patients français.
Il s’agissait d’une étude observationnelle rétrospective, multicentrique, analysant les caractéristiques cliniques, biologiques et thérapeutiques entre le 1er juin 2009 et le 31 octobre 2010 (période de pénurie), des patients atteints de MG, traités depuis au moins 6mois par imiglucérase et ayant interrompu ou diminué leur traitement à cause de la pénurie. Les patients étaient répartis dans les groupes « interruption » ou « diminution » de dose selon la première modalité de modification du traitement ayant duré au moins 3mois, jusqu’à la modification suivante qui marquait la fin de la période prise en compte pour l’analyse. L’analyse de l’évolution des marqueurs biologiques était réalisée par modèle linaire mixte. La survenue d’un événement (osseux, hématologique ou viscéral) était analysée par courbe de Kaplan-Meier dans chaque groupe.
Quatre-vingt-dix-neuf patients atteints de MG de type 1 âgés de 7 à 84ans (médiane 47ans) dont 10 avaient moins de 18ans, ont été inclus par une cinquantaine de centres français. Les patients ont eu une médiane de 4 modifications de traitement dues à la pénurie d’imiglucérase. Les diminutions médianes de doses par rapport à la dose pré-pénurie (92U/kg/mois) étaient de −69, −51, −29 et −69U/kg/mois à 3, 6, 9 et 12mois post-1re modification, avec un arrêt de traitement pour 70 %, 47 %, 29 % et 55 % des patients, respectivement. L’imiglucérase a été remplacée par une autre enzymothérapie pour 35 patients.
Dans le sous-groupe de 61 patients ayant interrompu le traitement, l’hémoglobine et les plaquettes ont diminué significativement (−0,08g/dL/mois et −5905,103/mm3/mois, respectivement), alors que la chitotriosidase et l’ECA ont significativement augmenté (+537nmol/mL/h/mois et +4UI/L/mois, respectivement) ; les variations n’étaient pas significatives dans le groupe de 32 patients ayant eu une diminution de dose. La probabilité de survenue d’un événement pendant la pénurie (osseux, hématologique ou viscéral) a été estimée à 37 % dans le groupe « interruption de traitement » et à 10 % dans le groupe « diminution de dose ».
En analysant les éléments objectifs que sont les marqueurs biologiques, l’aggravation chez les patients ayant interrompu le traitement est significative. Ces variations n’ont pas été décelées chez les 32 patients avec diminution de dose, mais ce faible nombre de patients peut cependant engendrer un manque de puissance justifiant d’interpréter les résultats avec précaution. De plus, les limites liées au recueil rétrospectif des évènements osseux doivent être soulignées.
Les recommandations nationales ont permis une prise en charge satisfaisante des patients français atteints de MG de type 1 pendant la pénurie d’imiglucérase. L’impact de cette pénurie a été plus important chez les patients ayant interrompu le traitement que chez ceux ayant eu une diminution de dose.