Résumé
Les inhibiteurs du checkpoint immunologique (ICI) sont une nouvelle classe thérapeutique d’agents stimulant l’immunité anti tumorale, utilisés dans le traitement de certains cancers, dont le mélanome et les carcinomes pulmonaires. Les différents ICI peuvent activer le lymphocyte T en fixant le récepteur « programmed death » PD-1, son ligand (PD-L1) ou encore le Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4). Les ICI peuvent être à l’origine d’effets indésirables liés à l’immunité (EILI), notamment des pneumopathies interstitielles diffuses. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) n’est pas un effet habituellement rapporté avec les ICI. A partir du cas clinique d’une patiente suspecte d’HTAP, apparue sous nivolumab (anti-PD1), nous avons décidé d’étudier la fréquence et la disproportionnalité des HTAP induites par le nivolumab rapportées dans une base de données mondiale de pharmacovigilance.
À l’aide de Vigibase®, la base de données de pharmacovigilance de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), nous avons sélectionné les déclarations de 2015 à 2019 d’HTAP (requête MedDRA standardisée) associées aux traitements anti-PD-1 (nivolumab et pembrolizumab) et à tous les autres ICI déjà approuvés, ciblant PD-L1 (durvalumab, atezolizumab, avélumab), ou CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab). Pour chaque cas, des données démographiques, les indications et les médicaments concomitants ont été enregistrés. La disproportionnalité a été évaluée en calculant le reporting odds ratio(ROR) avec un intervalle de confiance à 95 % (IC) dans une étude de type cas/non-cas. Les déclarations d’HTAP étaient des cas et toutes les autres déclarations étaient des non-cas.
Au total, 29 cas d’HTAP induites par les ICI ont été identifiés. Parmi eux, 26 (90 %) étaient associés au traitement anti-PD-1, dont 22 au nivolumab (76 %). Les cas exposés au nivolumab étaient traités pour cancer du poumon (32 %), cancer du rein (23 %), mélanome (23 %), maladie de Hodgkin (14 %) et 9 % pour une indication inconnue. L’âge moyen était de 67,1 ans et le sex-ratio(F/H) de 1,4. Le délai d’apparition moyen (connu pour 11/29 cas) était de 72jours. Parmi les 9 cas pour lesquels des médicaments concomitants ont été documentés, 5 cas ont également été exposés à un bêta-bloquant ou à un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, médicaments pouvant induire potentiellement une HTAP. Les analyses de disproportionnalité ont montré que l’HTAP était plus fréquemment rapportée avec le nivolumab qu’avec le pembrolizumab (ROR 2,65 ; IC 95 % : 0,91 à 7,70) ou d’autres ICI (ROR 2,96 ; IC 95 % 1,27 à 6,94). Dans la base de données de pharmacovigilance française, 3 cas d’HTAP induite par anti-PD-1 ont été enregistrés, ils étaient tous associés au nivolumab et 2 ont entraîné le décès du patient.
Les données pharmaco-épidémiologiques internationales sont en faveur d’un risque majoré de survenue d’HTAP lors de l’utilisation des ICI et, notamment, du nivolumab. Une évaluation pré-thérapeutique, incluant l’échocardiographie et les dosages de la troponine et du pro-BNP, permettrait une meilleure gestion du risque en amont et la détection précoce de survenue d’une HTAP chez les patients d’oncologie traités par ICI.