Résumé
Background and Purpose: Statins are competitive inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase (HMGCR), and exert adverse effects on mitochondrial function, although the mechanisms underlying these effects remain unclear. We used a tamoxifen-induced Hmgcr-knockout (KO) mouse model, a multi-omics approach and mitochondrial function assessments to investigate whether decreased HMGCR activity impacts key liver energy metabolism pathways.Experimental Approach: We established a new mouse strain using the Cre/loxP system, which enabled whole-body deletion of Hmgcr expression. These mice were crossed with Rosa26 Cre mice and treated with tamoxifen to delete Hmgcr in all cells.We performed transcriptomic and metabolomic analyses and thus evaluated timedependent changes in metabolic functions to identify the pathways leading to cell death in Hmgcr-KO mice.Key Results: Lack of Hmgcr expression resulted in lethality, due to acute liver damage caused by rapid disruption of mitochondrial fatty acid β-oxidation and very high accumulation of long-chain (LC) acylcarnitines in both male and female mice. Gene expression and KO-related phenotype changes were not observed in other tissues.The progression to liver failure was driven by diminished peroxisome formation, which resulted in impaired mitochondrial and peroxisomal fatty acid metabolism, enhanced glucose utilization and whole-body hypoglycaemia.
Contexte et objectif : Les statines sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase (HMGCR) et exercent des effets néfastes sur la fonction mitochondriale, bien que les mécanismes sous-jacents à ces effets ne soient pas clairs. Nous avons utilisé un modèle de souris Hmgcr-knockout (KO) induit par le tamoxifène, une approche multi-omique et des évaluations de la fonction mitochondriale pour étudier si la diminution de l'activité de l'HMGCR a un impact sur les voies clés du métabolisme énergétique du foie.Approche expérimentale : Nous avons établi une nouvelle souche de souris en utilisant le système Cre/loxP, qui a permis la suppression de l'expression de Hmgcr dans tout le corps. Ces souris ont été croisées avec des souris Cre Rosa26 et traitées avec du tamoxifène pour supprimer Hmgcr dans toutes les cellules.Nous avons effectué des analyses transcriptomiques et métabolomiques et ainsi évalué les changements dépendants du temps dans les fonctions métaboliques pour identifier les voies conduisant à la mort cellulaire chez les souris Hmgcr-KO.Principaux résultats : L'absence d'expression de Hmgcr a entraîné la létalité, en raison de lésions hépatiques aiguës causées par une perturbation rapide de la β-oxydation des acides gras mitochondriaux et une très forte accumulation d'acylcarnitines à longue chaîne (LC) chez les souris mâles et femelles. La progression vers l'insuffisance hépatique a été entraînée par une diminution de la formation des peroxysomes, ce qui a entraîné une altération du métabolisme mitochondrial et peroxysomal des acides gras, une augmentation de l'utilisation du glucose et une hypoglycémie de l'ensemble du corps.