High rate of hypomorphic variants as the cause of inherited ataxia and related diseases: study of a cohort of 366 families

Mehdi Benkirane; Cecilia Marelli; Claire Guissart; Agathe Roubertie; Elizabeth Ollagnon; Ariane Choumert; Frédérique Fluchère; Fabienne Ory Magne; Yosra Halleb; Mathilde Renaud; Lise Larrieu; David Baux; Olivier Patat; Idriss Bousquet; Jean-Marie Ravel; Danielle Cuntz-Shadfar; Catherine Sarret; Xavier Ayrignac; Anne Rolland; Raoul Morales; Morgane Pointaux; Cathy Lieutard-Haag; Brice Laurens; Caroline Tillikete; Emilien Bernard; Martial Mallaret; Clarisse Carra-Dallière; Christine Tranchant; Pierre Meyer; Lena Damaj; Laurent Pasquier; Cecile Acquaviva; Annabelle Chaussenot; Bertrand Isidor; Karine Nguyen; William Camu; Alexandre Eusebio; Nicolas Carrière; Audrey Riquet; Eric Thouvenot; Victoria Gonzales; Emilie Carme; Shahram Attarian; Sylvie Odent; Anna Castrioto; Claire Ewenczyk; Perrine Charles; Laurent Kremer; Samira Sissaoui; Nadia Bahi-Buisson; Elsa Kaphan; Adrian Degardin; Bérénice Doray; Sophie Julia; Ganaëlle Remerand; Valerie Fraix; Lydia Abou Haidar; Leila Lazaro; Vincent Laugel; Frederic Villega; Cyril Charlin; Solène Frismand; Marinha Costa Moreira; Tatiana Witjas; Christine Francannet; Ulrike Walther-Louvier; Mélanie Fradin; Brigitte Chabrol; Joel Fluss; Eric Bieth; Giovanni Castelnovo; Sylvain Vergnet; Isabelle Meunier; Alain Verloes; Elise Brischoux-Boucher; Christine Coubes; David Geneviève; Nicolas Lebouc; Jean Phillipe Azulay; Mathieu Anheim; Cyril Goizet; Francois Rivier; Pierre Labauge; Patrick Calvas; Michel Koenig

doi:10.1038/s41436-021-01250-6

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High rate of hypomorphic variants as the cause of inherited ataxia and related diseases: study of a cohort of 366 families

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High rate of hypomorphic variants as the cause of inherited ataxia and related diseases: study of a cohort of 366 families

Mehdi Benkirane, Cecilia Marelli, Claire Guissart, Agathe Roubertie, Elizabeth Ollagnon, Ariane Choumert, Frédérique Fluchère, Fabienne Ory Magne, Yosra Halleb, Mathilde Renaud, …

Genetics in Medicine, Vol.23(11), pp.2160-2170

11/2021

DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-021-01250-6

PMID: 34234304

Abstract

Purpose: Diagnosis of inherited ataxia and related diseases represents a real challenge given the tremendous heterogeneity and clinical overlap of the various causes. We evaluated the efficacy of molecular diagnosis of these diseases by sequencing a large cohort of undiagnosed families.Methods: We analyzed 366 unrelated consecutive patients with undiagnosed ataxia or related disorders by clinical exome-capture sequencing. In silico analysis was performed with an in-house pipeline that combines variant ranking and copy-number variant (CNV) searches. Variants were interpreted according to American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) guidelines.Results: We established the molecular diagnosis in 46% of the cases. We identified 35 mildly affected patients with causative variants in genes that are classically associated with severe presentations. These cases were explained by the occurrence of hypomorphic variants, but also rarely suspected mechanisms such as C-terminal truncations and translation reinitiation.Conclusion: A significant fraction of the clinical heterogeneity and phenotypic overlap is explained by hypomorphic variants that are difficult to identify and not readily predicted. The hypomorphic C-terminal truncation and translation reinitiation mechanisms that we identified may only apply to few genes, as it relies on specific domain organization and alterations. We identified PEX10 and FASTKD2 as candidates for translation reinitiation accounting for mild disease presentation.

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Title: High rate of hypomorphic variants as the cause of inherited ataxia and related diseases: study of a cohort of 366 families
Creators - without role: Mehdi Benkirane - Université de Montpellier, Physiologie et Médecine Expérimentale du coeur et des muscles - PhyMedExp
Cecilia Marelli - Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives
Claire Guissart - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Agathe Roubertie - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Elizabeth Ollagnon - Hospices Civils de Lyon
Ariane Choumert - Écologie Marine Tropicale des Océans Pacifique et Indien
Frédérique Fluchère - Hôpital de la Timone
Fabienne Ory Magne - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
Yosra Halleb - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Mathilde Renaud - Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Nancy
Lise Larrieu - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
David Baux - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
Olivier Patat - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
Idriss Bousquet - Hospices Civils de Lyon
Jean-Marie Ravel - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
Danielle Cuntz-Shadfar - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Catherine Sarret - Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand
Xavier Ayrignac - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Anne Rolland - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Raoul Morales - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
Morgane Pointaux - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
Cathy Lieutard-Haag - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Brice Laurens - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Caroline Tillikete - Hospices Civils de Lyon
Emilien Bernard - Hospices Civils de Lyon
Martial Mallaret - Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
Clarisse Carra-Dallière - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Christine Tranchant - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Pierre Meyer - Université de Montpellier, Physiologie et Médecine Expérimentale du coeur et des muscles - PhyMedExp
Lena Damaj - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Laurent Pasquier - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Cecile Acquaviva - Hôpital Lyon Sud
Annabelle Chaussenot - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Bertrand Isidor - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
Karine Nguyen - Hôpital de la Timone
William Camu - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Alexandre Eusebio - Hôpital de la Timone
Nicolas Carrière - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Audrey Riquet - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Eric Thouvenot - Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
Victoria Gonzales - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Emilie Carme - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Shahram Attarian - Hôpital de la Timone
Sylvie Odent - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Anna Castrioto - Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
Claire Ewenczyk - Pitié-Salpêtrière Hospital
Perrine Charles - Pitié-Salpêtrière Hospital
Laurent Kremer - Hôpital de la Timone
Samira Sissaoui - Hôpital Necker-Enfants Malades
Nadia Bahi-Buisson - Hôpital Necker-Enfants Malades
Elsa Kaphan - Hôpital de la Timone
Adrian Degardin - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Bérénice Doray - Écologie Marine Tropicale des Océans Pacifique et Indien
Sophie Julia - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
Ganaëlle Remerand - Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand
Valerie Fraix - Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
Lydia Abou Haidar - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Leila Lazaro - Centre Hospitalier de la Côte Basque
Vincent Laugel - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Frederic Villega - Institut Interdisciplinaire de Neuroscience
Cyril Charlin - Écologie Marine Tropicale des Océans Pacifique et Indien
Solène Frismand - Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Nancy
Marinha Costa Moreira - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Tatiana Witjas - Hôpital de la Timone
Christine Francannet - Hôpital de la Timone
Ulrike Walther-Louvier - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Mélanie Fradin - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Brigitte Chabrol - Hôpital de la Timone
Joel Fluss - Geneva University Hospitals and Geneva University
Eric Bieth - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
Giovanni Castelnovo - Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
Sylvain Vergnet - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Isabelle Meunier - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Alain Verloes - Hôpital Robert-Debré
Elise Brischoux-Boucher - Centre Hospitalier Universitaire de Besançon
Christine Coubes - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
David Geneviève - Institute for Regenerative Medicine & Biotherapy
Nicolas Lebouc - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Jean Phillipe Azulay - Hôpital de la Timone
Mathieu Anheim - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Cyril Goizet - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Francois Rivier - Université de Montpellier, Physiologie et Médecine Expérimentale du coeur et des muscles - PhyMedExp
Pierre Labauge - Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
Patrick Calvas - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
Michel Koenig - Université de Montpellier, Physiologie et Médecine Expérimentale du coeur et des muscles - PhyMedExp
Publication Details: Genetics in Medicine, Vol.23(11), pp.2160-2170
Identifiers: 9941895609311
Academic Unit: Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB; Institut des Neurosciences de Montpellier - INM; Physiologie et Médecine Expérimentale du coeur et des muscles - PhyMedExp; Mécanismes Moléculaires dans les Démences Neurodégénératives - MMDN
Language: English
Resource Type: Journal article
Local Fields: hal-03282716