Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders

Thomas Husson; François Lecoquierre; Gaël Nicolas; Anne-Claire Richard; Alexandra Afenjar; Séverine Audebert-Bellanger; Catherine Badens; Frédéric Bilan; Varoona Bizaoui; Anne Boland; Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron; Elise Brischoux-Boucher; Céline Bonnet; Marie Bournez; Odile Boute; Perrine Brunelle; Roseline Caumes; Perrine Charles; Nicolas Chassaing; Nicolas Chatron; Benjamin Cogné; Estelle Colin; Valérie Cormier-Daire; Rodolphe Dard; Benjamin Dauriat; Julian Delanne; Jean-François Deleuze; Florence Demurger; Anne-Sophie Denommé-Pichon; Christel Depienne; Anne Dieux; Christèle Dubourg; Patrick Edery; Salima El Chehadeh; Laurence Faivre; Patricia Fergelot; Mélanie Fradin; Aurore Garde; David Geneviève; Brigitte Gilbert-Dussardier; Cyril Goizet; Alice Goldenberg; Evan Gouy; Anne-Marie Guerrot; Anne Guimier; Inès Harzalla; Delphine Héron; Bertrand Isidor; Didier Lacombe; Xavier Le Guillou Horn; Boris Keren; Alma Kuechler; Elodie Lacaze; Alinoë Lavillaureix; Daphné Lehalle; Gaëtan Lesca; James Lespinasse; Jonathan Levy; Stanislas Lyonnet; Godeliève Morel; Nolwenn Jean-Marçais; Sandrine Marlin; Luisa Marsili; Cyril Mignot; Sophie Nambot; Mathilde Nizon; Robert Olaso; Laurent Pasquier; Laurine Perrin; Florence Petit; Veronique Pingault; Amélie Piton; Fabienne Prieur; Audrey Putoux; Marc Planes; Sylvie Odent; Chloé Quélin; Sylvia Quemener-Redon; Mélanie Rama; Marlène Rio; Massimiliano Rossi; Elise Schaefer; Sophie Rondeau; Pascale Saugier-Veber; Thomas Smol; Sabine Sigaudy; Renaud Touraine; Frederic Tran Mau-Them; Aurélien Trimouille; Julien van Gils; Clémence Vanlerberghe; Valérie Vantalon; Gabriella Vera; Marie Vincent; Alban Ziegler; Olivier Guillin; Dominique Campion; Camille Charbonnier

doi:10.1038/s41431-023-01474-x

Back

Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders

Journal article

Open access

Peer reviewed

Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders

Thomas Husson, François Lecoquierre, Gaël Nicolas, Anne-Claire Richard, Alexandra Afenjar, Séverine Audebert-Bellanger, Catherine Badens, Frédéric Bilan, Varoona Bizaoui, Anne Boland, …

European Journal of Human Genetics, Vol.32(2), pp.190-199

02/2024

DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-023-01474-x

PMCID: PMC10853222

PMID: 37872275

Abstract

Variants of uncertain significance (VUS) are a significant issue for the molecular diagnosis of rare diseases. The publication of episignatures as effective biomarkers of certain Mendelian neurodevelopmental disorders has raised hopes to help classify VUS. However, prediction abilities of most published episignatures have not been independently investigated yet, which is a prerequisite for an informed and rigorous use in a diagnostic setting. We generated DNA methylation data from 101 carriers of (likely) pathogenic variants in ten different genes, 57 VUS carriers, and 25 healthy controls. Combining published episignature information and new validation data with a k-nearest-neighbour classifier within a leave-one-out scheme, we provide unbiased specificity and sensitivity estimates for each of the signatures. Our procedure reached 100% specificity, but the sensitivities unexpectedly spanned a very large spectrum. While ATRX, DNMT3A, KMT2D , and NSD1 signatures displayed a 100% sensitivity, CREBBP-RSTS and one of the CHD8 signatures reached <40% sensitivity on our dataset. Remaining Cornelia de Lange syndrome, KMT2A , KDM5C and CHD7 signatures reached 70–100% sensitivity at best with unstable performances, suffering from heterogeneous methylation profiles among cases and rare discordant samples. Our results call for cautiousness and demonstrate that episignatures do not perform equally well. Some signatures are ready for confident use in a diagnostic setting. Yet, it is imperative to characterise the actual validity perimeter and interpretation of each episignature with the help of larger validation sample sizes and in a broader set of episignatures.

Files and links (2)

url

Find in HALView

url

https://doi.org/10.1038/s41431-023-01474-xView

Published (Version of record) Open

Metrics

1 Record Views

See more details

Details

Title: Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders
Creators - without role: Thomas Husson - Biotherapy of Genetic Diseases, Inflammatory Disorders and Cancers
François Lecoquierre - Université de Rouen Normandie
Gaël Nicolas - Université de Rouen Normandie
Anne-Claire Richard - Génomique du cancer et du cerveau
Alexandra Afenjar - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Séverine Audebert-Bellanger - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
Catherine Badens - Centre de Génétique Médicale de Marseille
Frédéric Bilan - Université de Poitiers
Varoona Bizaoui - Hopital Estran
Anne Boland - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron - Centre Hospitalier de Valence
Elise Brischoux-Boucher - Hôpital Saint-Jacques
Céline Bonnet - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
Marie Bournez - Centre Hospitalier Universitaire Dijon Bourgogne
Odile Boute - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Perrine Brunelle - Hôpital Jeanne de Flandre
Roseline Caumes - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Perrine Charles - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Nicolas Chassaing - Service Génétique Médicale [CHU Toulouse]
Nicolas Chatron - Hospices Civils de Lyon
Benjamin Cogné - Institut du Thorax
Estelle Colin - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
Valérie Cormier-Daire - Institut des Maladies Génétiques Imagine
Rodolphe Dard - Centre Hospitalier Intercommunal de Poissy
Benjamin Dauriat - Hôpital Universitaire Dupuytren
Julian Delanne - Centre de recherche Translationnelle en Médecine moléculaire
Jean-François Deleuze - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
Florence Demurger - Centre hospitalier Bretagne Atlantique
Anne-Sophie Denommé-Pichon - Centre de recherche Translationnelle en Médecine moléculaire
Christel Depienne - Essen University Hospital
Anne Dieux - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Christèle Dubourg - Institut de génétique et de développement de Rennes
Patrick Edery - Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon
Salima El Chehadeh - Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
Laurence Faivre - Centre Hospitalier Universitaire Dijon Bourgogne
Patricia Fergelot - Maladies Rares: Génétique et Métabolisme
Mélanie Fradin - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Aurore Garde - Université de Bourgogne
David Geneviève - Université de Montpellier, Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Brigitte Gilbert-Dussardier - Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
Cyril Goizet - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Alice Goldenberg - Université de Rouen Normandie
Evan Gouy - Hospices Civils de Lyon
Anne-Marie Guerrot - Génomique du cancer et du cerveau
Anne Guimier - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Inès Harzalla - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Étienne
Delphine Héron - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Bertrand Isidor - Institut du Thorax
Didier Lacombe - Maladies Rares: Génétique et Métabolisme
Xavier Le Guillou Horn - Université de Poitiers
Boris Keren - Sorbonne Université
Alma Kuechler - Praxis für Humangenetik
Elodie Lacaze - Groupe Hospitalier du Havre
Alinoë Lavillaureix - Institut de génétique et de développement de Rennes
Daphné Lehalle - Pitié-Salpêtrière Hospital
Gaëtan Lesca - Hospices Civils de Lyon
James Lespinasse - Centre Hospitalier Métropole Savoie
Jonathan Levy - Hôpital Robert-Debré
Stanislas Lyonnet - Hôpital Necker-Enfants Malades
Godeliève Morel - CIC Rennes
Nolwenn Jean-Marçais - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Sandrine Marlin - Hôpital Necker-Enfants Malades
Luisa Marsili - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Cyril Mignot - Sorbonne Université
Sophie Nambot - Centre Hospitalier Universitaire Dijon Bourgogne
Mathilde Nizon - Institut du Thorax
Robert Olaso - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
Laurent Pasquier - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Laurine Perrin - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Étienne
Florence Petit - Hôpital Jeanne de Flandre
Veronique Pingault - Hôpital Necker-Enfants Malades
Amélie Piton - Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
Fabienne Prieur - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Étienne
Audrey Putoux - Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon
Marc Planes - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
Sylvie Odent - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Chloé Quélin - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Sylvia Quemener-Redon - Génétique, Génomique Fonctionnelle et Biotechnologies
Mélanie Rama - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Marlène Rio - Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Massimiliano Rossi - Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon
Elise Schaefer - Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
Sophie Rondeau - Hôpital Necker-Enfants Malades
Pascale Saugier-Veber - Université de Rouen Normandie
Thomas Smol - Hôpital Jeanne de Flandre
Sabine Sigaudy - Génétique Médicale & Génomique Fonctionelle
Renaud Touraine - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Étienne
Frederic Tran Mau-Them - Université de Bourgogne
Aurélien Trimouille - Inserm
Julien van Gils - Maladies Rares: Génétique et Métabolisme
Clémence Vanlerberghe - Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Valérie Vantalon - Hôpital Robert-Debré
Gabriella Vera - Génomique du cancer et du cerveau
Marie Vincent - Institut du Thorax
Alban Ziegler - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
Olivier Guillin - Génomique du cancer et du cerveau
Dominique Campion - Génomique du cancer et du cerveau
Camille Charbonnier - Biotherapy of Genetic Diseases, Inflammatory Disorders and Cancers
Publication Details: European Journal of Human Genetics, Vol.32(2), pp.190-199
Grant note: DNA methylation chips were generated thanks to Fondation de l’Avenir, Fondation Deniker and Cerveau Progrès fundings. The CEA/CNRGH sequencing platform was supported by the France Génomique National infrastructure, funded as part of the « Investissements d’Avenir » program managed by the Agence Nationale pour la Recherche (contract ANR-10-INBS-0009).
Identifiers: 9933894109311
Academic Unit: Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Language: English
Resource Type: Journal article
Local Fields: hal-04283066