Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing

Claire Redin; Bénédicte Gérard; Julia Lauer; Yvan Herenger; Jean Muller; Angélique Quartier; Alice Masurel-Paulet; Marjolaine Willems; Gaétan Lesca; Salima El-Chehadeh; Stéphanie Le Gras; Serge Vicaire; Muriel Philipps; Michaël Dumas; Véronique Geoffroy; Claire Feger; Nicolas Haumesser; Yves Alembik; Magalie Barth; Dominique Bonneau; Estelle Colin; Hélène Dollfus; Bérénice Doray; Marie-Ange Delrue; Valérie Drouin-Garraud; Elisabeth Flori; Mélanie Fradin; Christine Francannet; Alice Goldenberg; Serge Lumbroso; Michèle Mathieu-Dramard; Dominique Martin-Coignard; Didier Lacombe; Gilles Morin; Anne Polge; Sylvie Sukno; Christel Thauvin-Robinet; Julien Thevenon; Martine Doco-Fenzy; David Genevieve; Pierre Sarda; Patrick Edery; Bertrand Isidor; Bernard Jost; Laurence Olivier-Faivre; Jean-Louis Mandel; Amélie Piton

doi:10.1136/jmedgenet-2014-102554

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Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing

Article de revue

Avec comité de lecture

Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing

Claire Redin, Bénédicte Gérard, Julia Lauer, Yvan Herenger, Jean Muller, Angélique Quartier, Alice Masurel-Paulet, Marjolaine Willems, Gaétan Lesca, Salima El-Chehadeh, …

Journal of medical genetics, Vol.51(11), pp.724-736

01/11/2014

DOI: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102554

PMID: 25167861

Résumé

Background Intellectual disability (ID) is characterised by an extreme genetic heterogeneity. Several hundred genes have been associated to monogenic forms of ID, considerably complicating molecular diagnostics. Trio-exome sequencing was recently proposed as a diagnostic approach, yet remains costly for a general implementation. Methods We report the alternative strategy of targeted high-throughput sequencing of 217 genes in which mutations had been reported in patients with ID or autism as the major clinical concern. We analysed 106 patients with ID of unknown aetiology following array-CGH analysis and other genetic investigations. Ninety per cent of these patients were males, and 75% sporadic cases. Results We identified 26 causative mutations: 16 in X-linked genes (ATRX, CUL4B, DMD, FMR1, HCFC1, IL1RAPL1, IQSEC2, KDM5C, MAOA, MECP2, SLC9A6, SLC16A2, PHF8) and 10 de novo in autosomal-dominant genes (DYRK1A, GRIN1, MED13L, TCF4, RAI1, SHANK3, SLC2A1, SYNGAP1). We also detected four possibly causative mutations (eg, in NLGN3) requiring further investigations. We present detailed reasoning for assigning causality for each mutation, and associated patients’ clinical information. Some genes were hit more than once in our cohort, suggesting they correspond to more frequent ID-associated conditions (KDM5C, MECP2, DYRK1A, TCF4). We highlight some unexpected genotype to phenotype correlations, with causative mutations being identified in genes associated to defined syndromes in patients deviating from the classic phenotype (DMD, TCF4, MECP2). We also bring additional supportive (HCFC1, MED13L) or unsupportive (SHROOM4, SRPX2) evidences for the implication of previous candidate genes or mutations in cognitive disorders. Conclusions With a diagnostic yield of 25% targeted sequencing appears relevant as a first intention test for the diagnosis of ID, but importantly will also contribute to a better understanding regarding the specific contribution of the many genes implicated in ID and autism.

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Détails

Titre: Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing
Créateurs - sans rôle: Claire Redin - Collège de France
Bénédicte Gérard - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Julia Lauer - Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France
Yvan Herenger - Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France
Jean Muller - Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France
Angélique Quartier - Chaire de Génétique Humaine, Collège de France, Illkirch, France
Alice Masurel-Paulet - Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du développement et Syndromes malformatifs, Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France
Marjolaine Willems - Hôpital Arnaud de Villeneuve
Gaétan Lesca - Hospices Civils de Lyon
Salima El-Chehadeh - Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du développement et Syndromes malformatifs, Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France
Stéphanie Le Gras - Plateforme de Biopuces et Séquençage, IGBMC, CNRS UMR /INSERM U/Université de Strasbourg, Illkirch, France
Serge Vicaire - Plateforme de Biopuces et Séquençage, IGBMC, CNRS UMR /INSERM U/Université de Strasbourg, Illkirch, France
Muriel Philipps - Plateforme de Biopuces et Séquençage, IGBMC, CNRS UMR /INSERM U/Université de Strasbourg, Illkirch, France
Michaël Dumas - Plateforme de Biopuces et Séquençage, IGBMC, CNRS UMR /INSERM U/Université de Strasbourg, Illkirch, France
Véronique Geoffroy - Plateforme de Bioinformatique de Strasbourg (BIPS), IGBMC, CNRS UMR /INSERM U/Université de Strasbourg, Illkirch, France
Claire Feger - Plateforme de Biopuces et Séquençage, IGBMC, CNRS UMR /INSERM U/Université de Strasbourg, Illkirch, France
Nicolas Haumesser - Collège de France
Yves Alembik - Département de Génétique, CHU de Hautepierre, Strasbourg, France
Magalie Barth - Départment de Biochimie et de Génétique, CHU d'Angers, Angers, France
Dominique Bonneau - Départment de Biochimie et de Génétique, CHU d'Angers, Angers, France
Estelle Colin - Départment de Biochimie et de Génétique, CHU d'Angers, Angers, France
Hélène Dollfus - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Bérénice Doray - Département de Génétique, CHU de Hautepierre, Strasbourg, France
Marie-Ange Delrue - CHU de Bordeaux, Génétique Médicale, Université de Bordeaux, Laboratoire MRGM, Bordeaux, France
Valérie Drouin-Garraud - Départment de Génétique Médicale, CHU de Rouen, Rouen, France
Elisabeth Flori - Département de Génétique, CHU de Hautepierre, Strasbourg, France
Mélanie Fradin - Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Christine Francannet - Service de Génétique Médicale, Hôtel Dieu, Clermont-Ferrand, France
Alice Goldenberg - Départment de Génétique Médicale, CHU de Rouen, Rouen, France
Serge Lumbroso - Laboratoire de Biochimie, CHU de Nîmes, Nîmes, France
Michèle Mathieu-Dramard - Unité de Génétique Clinique, CHU d'Amiens, Amiens, France
Dominique Martin-Coignard - Service de Génétique, Centre Hospitalier, Le Mans, France
Didier Lacombe - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Gilles Morin - Unité de Génétique Clinique, CHU d'Amiens, Amiens, France
Anne Polge - Laboratoire de Biochimie, CHU de Nîmes, Nîmes, France
Sylvie Sukno - Service de Neuropédiatrie, Hôpital Saint Vincent de Paul, Groupe Hospitalier de l'Institut Catholique Lillois, Faculté Libre de Médecine, Lille, France
Christel Thauvin-Robinet - Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du développement et Syndromes malformatifs, Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France
Julien Thevenon - Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du développement et Syndromes malformatifs, Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France
Martine Doco-Fenzy - Service de Génétique, CHU de Reims, EA, Reims, France
David Genevieve - Hôpital Arnaud de Villeneuve
Pierre Sarda - Hôpital Arnaud de Villeneuve
Patrick Edery - Hospices Civils de Lyon
Bertrand Isidor - Service de Génétique Médicale, CHU de Nantes, Nantes, France
Bernard Jost - Plateforme de Biopuces et Séquençage, IGBMC, CNRS UMR /INSERM U/Université de Strasbourg, Illkirch, France
Laurence Olivier-Faivre - Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du développement et Syndromes malformatifs, Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France
Jean-Louis Mandel - Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France
Amélie Piton - Collège de France
Détails de publication: Journal of medical genetics, Vol.51(11), pp.724-736
Identifiants: 99141380409311
Unité académique: Cell souches plasticité cellul régénérat tissulaire immuno des maladies inflamm - IRMB
Langue: English
Type de ressource: Journal article