Résumé
Les néoplasies endocriniennes multiples de type 2 (NEM 2) se définissent par l'association, dans un même tableau clinique, de tumeurs ou lésions hyperplasiques affectant plusieurs glandes endocrines. On distingue classiquement trois entités cliniques : les NEM 2A qui associent le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), le phéochromocytome et, de manière plus inconstante, une hyperparathyroïdie; les familles où le CMT seul est présent (CMT « isolé ») et les NEM 2B où coexistent des manifestations thyroïdiennes et surrénaliennes, un syndrome dysmorphique, des neuromes muqueux et une ganglioneuromatose du tractus digestif. Les NEM 2 sont des neurocristopathies héréditaires, avec un mode de transmission autosomique dominant et une forte pénétrance. Des mutations germinales du proto-oncogène RET situé sur le bras long du chromosome 10 sont responsables des trois formes de NEM 2. Le gène RET code pour un récepteur tyrosine kinase. Les mutations des NEM 2 sont toutes de type faux-sens et sont localisées soit dans la région codant pour une partie du domaine extra-cytoplasmique riche en cystéines, soit dans le domaine tyrosine kinase. Le Consortium International des Mutations de RET a collecté les données relatives à 477 familles de NEM 2, dont 170 ont été analysées au sein de notre laboratoire. De cette étude, il ressort que des mutations germinales du gène RET ont été identifiées dans 92 % des familles de NEM 2 et que, de plus, il existe une corrélation manifeste entre génotype et phénotype clinique. Par ailleurs, nous avons pu montrer que les mécanismes moléculaires qui conduisent aux NEM 2 sont différents de ceux décrits jusqu'à aujourd'hui dans les formes héréditaires de cancer, puisqu'ils n'aboutissent pas à la double inactivation, germinale et somatique, de gènes suppresseurs de tumeurs, mais au contraire conduisent à l'expression d'un gène transformant à effet dominant au niveau cellulaire. En effet, la protéine RET altérée par les mutations des NEM 2 possède une activité catalytique tyrosine kinase constitutive, et ceci en l'absence de son ligand. Finalement, nous avons développé un modèle de souris transgéniques qui reproduit les étapes séquentielles de la carcinogénèse humaine, avec une première étape prénéoplasique qui consiste en une prolifération polyclonale des cellules C, et une deuxième étape qui aboutit à l'émergence de CMT qui sont comparables histologiquement et ultrastructuralement aux tumeurs humaines.
Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2) is a cancer syndrome which comprises three related disorders, MEN type 2A (MEN 2A), type 2B (MEN 2B) and familial medullary thyroid carcinoma (FMTC). MEN 2A is characterized by the association of MTC, a tumour arising from thyroid C-cells, pheochromocytoma and parathyroid hyperplasia. In addition to the thyroid cancer, MEN 2B associates pheochromocytoma, mucosal neuromas, ganglioneuromatosisof the digestive tract and skeletal abnormalities. In FMTC, the MTC is the sole clinical manifestation. MEN 2 is a dominantly inherited neural crest disorder caused by germline mutations of the RETproto-oncogene. The RET gene encodes a receptor tyrosine kinase, which displays a cadherin-like domain and a cystein rich motif in its extracellular part. Missense mutations at one of five cysteines clustered in the extra-cytoplasmicdomain of RET have been identified in the majority of the MEN 2A families and in two-thirds of FMTC. A single point mutation leading to the replacement of a methionine by a threonine within the tyrosine kinase domain has been detected in almost all cases of MEN 2B. We have screened 170 french MEN 2 families and a germline mutations in the RET gene have been identified in 92 07o of cases. Moreover, we confirmed the significant correlation between the nature, the position of the RET mutations and the clinical phenotype. The accurate identification by DNA testing of individuals prediposed to MEN 2 suggests new protocols of treatment. Thyroidectomy as early as 6 years of age in individuals with MEN 2 mutations has been recently advocated by clinicians. We further provide evidence that MEN 2A and MEN 2B mutations convert the RET proto-oncogene in a dominantly-acting transforming gene due to the ligand-independent constitutive activation of the tyrosine kinase. Finally, we have constructed transgenic mice carrying the RET gene carrying a MEN 2A mutation fused to the calcitonin gene related peptide/calcitonin promoter. Animals of three independent transgenic lines developed C-cell hyperplasia and subsequently MTC with a complete penetrance. Taken together, these findings indicate that MEN 2A form of RET is oncogenic in thyroid C-cells, and suggest that these transgenic animals should prove a valuable model for hereditary MTC. Future work should yield insights in the signaling pathways subverted by the RET-MEN 2 proteins.