Résumé
L'utilisation d'ARN antisens ou d'oligonucléotides antisens pour contrôler spécifiquement l'expression de gènes cellulaires ou viraux a connu récemment un développement considérable ; les avantages et les inconvénients respectifs des deux approches seront discutés. Les progrès accomplis dans la chimie des oligonucléotides ont abouti à la synthèse d'analogues aux propriétés pharmacologiques améliorées. A côté de l'approche antisens où la cible intracellulaire est le plus souvent un site d'initiation de la traduction ou un site d'épissage, il est possible d'interférer spécifiquement avec l'expression génétique par la formation de triple hélice (approche anti-gène) ou par titration de protéines régulatrices (approche sens). L'un des problèmes majeurs rencontré dans l'utilisation des oligonucléotides synthétiques consiste à les acheminer jusqu'à leur cible nucléaire ou cytoplasmique après internalisation par un mécanisme d'endocytose ; nos propres travaux dans ce domaine seront discutés. Enfin, nous décrirons les stratégies suivies dans notre laboratoire pour améliorer la biodisponibilité des oligonucléotides antisens, comme le couplage à la poly (L-lysine) ou l'encapsidation dans des liposomes pilotés par anticorps.
The use of antisense RNA or of antisense oligonucleotides for the specific control of viral or cellular genes expression has undergone rapid developments recently ; their respective advantages and drawbacks will be discussed. Progresses in oligonucleotides chemistry have lead to the synthesis of analogs with improved pharmacological properties. Besides the antisense approach, which usually targets translation initiation or splicing sites, it is possible to interfere specifically with gene expression through triple helix formation (anti-gene strategy) or through the titration of regulatory proteins (sense approach). A major problem encountered in the use of synthetic oligonucleotides is their delivery to their nuclear or cytoplasmic targets after cell uptake by an endocytic pathway ; our own work in this field will be discussed. Finally, we will describe the strategies followed by our group to improve the bioavailability of antisense oligonucleotides, as for instance conjugation to poly (L-lysine) or encapsidation in antibody-targeted liposomes.