Résumé
La chimiothérapie d’induction des métastases hépatiques (MH) doit être envisagée devant des MH non résécables d’emblée ou de résécabilité limite (classe II des RPC). Les chimiothérapies donnant les meilleurs taux de réponse objective, sans morbidité excessive, sont théoriquement les plus adaptées. Les RPC sur la prise en charge des MH parues en 2003 ont établi les schémas FOLFOX et FOLFIRI comme les standards. Cependant, dans cette situation, ces schémas ne permettent pas d’obtenir des taux importants de résécabilité. Depuis, des schémas intensifiés de type trithérapie (FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI) ont été proposés avec des taux de réponse objective et de résection encourageants. L’objectif de cet essai randomisé est de sélectionner la chimiothérapie intensifiée la plus efficace dans cette situation (FOLFIRI Haute DOSE / Irinotecan 260
mg/m
2 ; FOLFOX-7 / Oxaliplatine 130
mg/m
2 ; FOLFIRINOX / Irinotecan 180
mg/m
2 + Oxaliplatine 85
mg/m
2).
Principaux critères d’inclusion : Métastase hépatiques d’un adénocarcinome colorectal non prétraitées et potentiellement résécables (classe II) ou non résécables. Absence de métastases extra hépatiques (excepté 1 à 3 métastases pulmonaires résécables). Randomisation selon 5 bras de traitement : chimiothérapie standard (A/B) ou intensifiée (C/D/E) : FOLFIRI (A), FOLFOX-4 (B), FOLFIRI-HD (C), FOLFOX-7 (D), or FOLFIRINOX(E). Dans les bras C/D/E, un traitement prophylactique par facteurs de croissance (G-CSF) était réalisé. L’objectif principal était le taux de réponse objective (RECIST) après 4 cycles. Les objectifs secondaires étaient l’étude des toxicités, le taux de résection R0, le meilleur taux de réponse, la SSP et la SG. Un total de 120 patients randomisés selon un ratio 1 : 1 : 2 : 2 : 2 était statistiquement nécessaire (2-stage Fleming design, p0
=
0,40, p1
=
0,60, alpha
=
10 %, beta
=
20 %).
Entre octobre 2004 et août 2007, 125 patients (17 centres) ont été randomisés. 122 étaient éligibles et ont reçu les traitements suivant : 30 (A+B), 32 (C), 30 (D) and 30(E). Les causes de non résécabilité des métastases hépatiques étaient respectivement : parenchyme hépatique sain résiduel < 30 % (45 %), contact vasculaire (20 %), classe II (35 %). Le taux de métastases pulmonaires était 20 % (Bras A+B), 12 % (C), 23 % (D) et 17 %(E). Les toxicités grade 3-4 étaient respectivement dans les bras (A+B)/C/D/E : neutropénie (24, 19, 10, 23 %) diarrhée (0, 6, 3, 23 %), mucites (0, 3, 0, 7 %), vomissements (7, 9, 0, 3 %), neurotoxicité (0, 0, 10, 3 %). Le taux de réponse objective après 4 cycles était respectivement dans les bras (A+B)/C/D/E : 43, 50, 50 et 52 %. Les taux de résection complète des métastases hépatiques était dans les bras (A+B)/C/D/E : 40, 56, 43 et 63 %
Les trois schémas expérimentaux ont permis d’obtenir les taux de RR attendus à 4 cycles, avec un profil de tolérance acceptable. Dans cet essai multicentrique les taux de résection complète étaient encourageants (particulièrement dans les bras FOLFIRI-HD et FOLFIRINOX). Cependant un recul plus important avec notamment le recueil des taux de rechute après chirurgie est nécessaire. Enfin, la place des thérapies ciblées sera à envisager à l’avenir.