Résumé
Le cetuximab est un anticorps chimérique monoclonal de type IgG1 dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Il est efficace dans les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) réfractaires à l’irinotécan et non mutés pour
KRAS. Le cetuximab pourrait aussi exercer son activité antitumorale par des mécanismes de type cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Ce phénomène peut induire la mort des cellules tumorales par interaction entre le fragment Fc de l’anticorps lié à la cellule tumorale et les récepteurs Fc des cellules effectrices du système immunitaire. Les récepteurs FcγRIIa et FcγRIIIa présentent des polymorphismes constitutionnels (FcγRIIa-H131R et FcγRIIIa-V158F) qui pourraient affecter leur affinité avec les IgG1. De tels polymorphismes ont un impact sur la réponse et la survie de patients atteints de lymphome folliculaire et de cancer du sein métastatique, respectivement traités par rituximab et trastuzumab, anticorps thérapeutiques également de type IgG1. Le but de l’étude était de corréler le statut KRAS et les polymorphismes de FcγRIIa et FcγRIIIa au taux de réponse et à la survie sans progression (SSP) des patients atteints de CCRm traités par cetuximab et irinotecan, initialement réfractaires à l’irinotécan.
Les ADN tumoraux et normaux, extraits à partir de matériel fixé et inclus en paraffine de 69 patients atteints de CCRm, ont respectivement fait l’objet de recherche de mutations de
KRAS par technique SNaPshot après PCR de l’exon 2 et des polymorphismes des récepteurs FcγRIIa et FcγRIIIa par séquençage direct et PCR multiplex.
Le statut
KRAS muté, détecté chez 39 % des patients, était associé avec un plus faible taux de réponse (4 % chez les patients
KRAS muté
vs 27 % chez les patients
KRAS non muté, p
=
0,021) et à une SSP plus courte (3
νs 5,3 mois, p
=
0,021). Les patients avec les génotypes FcγRIIa-131HH et/ ou FcγRIIIa-158VV (32 % des cas) avaient une SSP plus longue que ceux qui présentaient les deux allèles 131R et 158F (5,5
νs 3 mois, p
=
0,005). Cette différence restait significative chez les patients mutés pour
KRAS. En analyse multivariée, le statut
KRAS et la combinaison des génotypes constituaient des facteurs indépendants pour la SSP. L’analyse combinée de ces paramètres montrait que le taux de réponse et la SSP augmentaient avec le nombre de facteurs favorables (
KRAS non mute et génotypes FcγRIIa-131HH et/ou FcγRIIIa-158VV).
Notre étude confirme la valeur prédictive du statut
KRAS chez les patients atteints de CCRm traités par cetuximab et irinotecan. Elle montre un impact favorable de la combinaison des génotypes FcγRIIa-131HH et/ou FcγRIIIa-158VV sur la SSP dans la même population de patients. Un rôle important de l’ADCC dans l’activité antitumorale du cetuximab peut être suggéré notamment parce que ces polymorphisms restent favorables dans le groupe de CCRm mutes pour
KRAS, où la voie de l’EGFR est constitutivement activée. Les polymorphismes des récepteurs FcγRIIa / FcγRIIIa pourrait ainsi s’intégrer à de nouveaux facteurs prédictifs.