Résumé
Depuis les vingt dernières années, des progrès substantiels ont été réalisés dans la prise en charge du cancer colorectal métastatique (CCRm). Récemment, des groupes indépendants ont proposé de nouvelles classifications moléculaires (Sadanandam A, et al. Nat Med, 2013 ; De Sousa E, Melo, et al. Nat Med, 2013 ; Marisa L, et al. PLoS Med, 2013) du cancer colorectal fondées sur des profils d’expression génique de tumeurs primaires. Ces classifications réalisées sur des échantillons de patients atteints pour la plupart de CCR de stades II–III ont conduit à l’identification de trois à six sous-types moléculaires. L’aspect pronostique des différentes classes moléculaires a été étudié mais leur implication dans l’aide à la décision thérapeutique n’a pas été vraiment démontrée même si un lien entre les sous-types et les réponses aux drogues a été suggéré. Dans ce contexte, notre étude vise à évaluer si ces sous-types moléculaires sont indifféremment sensibles aux thérapies utilisées dans le CCRm et leur corrélation avec la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS).
Nous avons utilisé des échantillons de tumeurs primaires de 143 patients chimio-naïfs issus de trois cohortes : REGP (étude prospective monocentrique), COSIVAL (étude rétrospective multicentrique) et BIOCOLON (étude prospective multicentrique). Les patients ont été traités selon différents schémas thérapeutiques de première ligne : 79 patients ont reçu une combinaison irinotecan/LV5FU2 (FOLFIRI), 22 patients du FOLFIRI associé à du bévacizumab, 32 patients une combinaison oxaliplatin/leucovorin/5-fluorouracil (FOLFOX) et 10 patients divers autres schémas (FOLFIRI/cetuximab : n=1 ; FOLFIRINOX : n=3 ; FOLFIRINOX/bévacizumab : n=1 ; FOLFOX/bévacizumab : n=4 ; XELIRI/bévacizumab : n=1). La réponse tumorale a été évaluée selon les critères RECIST. Les 143 prélèvements de tumeurs primaires colorectales ont été hybridés sur la plateforme Affymetrix avec les puces Human Genome U133 Plus 2.0. Les données d’hybridation ont été normalisées indépendamment pour chaque cohorte en utilisant la méthode robust multi-array average (RMA) implémenté dans le package R affy. Les données ont ensuite été agrégées selon la méthode COMBAT pour enlever les effets batch (package R inSilicoMerging). L’identification des sous-groupes moléculaires a ensuite été réalisée selon les procédures décrites dans les publications de référence.
Nous avons ainsi démontré que :
– les sous-types moléculaires identifiés dans les trois publications originales sont tous présents dans nos données et peuvent être utilisés pour stratifier les patients atteints de CCRm ;
– la classification de Marisa et al. (PLoS Med, 2013) est corrélée à la réponse au FOLFIRI ;
– un sous-type moléculaire particulier est associé à une OS et PFS plus longue chez des patients traités avec du FOLFIRI.
En conclusion, nous avons démontré que le CCRm peut être classifié en utilisant les mêmes sous-types moléculaires décrits précédemment dans les stades moins avancés, et que la classification décrite par Marisa et al. est un prédictive de la réponse au FOLFIRI mais pas à des schémas de type FOLFOX ou FOLFIRI/bévacizumab. Ces résultats montrent que le traitement des patients pourrait être amélioré en analysant le profil moléculaire de leurs tumeurs, et également ouvrir la voie à des thérapies individualisées avec une meilleure efficacité dans le cancer colorectal métastatique.