Résumé
L'étude des interactions entre un pathogène et son hôte, bien qu'ayant généralement pour objectif de contrôler l'infection par le pathogène, permet parfois de découvrir des éléments fondamentaux sur le fonctionnement de l'hôte. J'ai choisi d'étudier les fonctions cellulaires d'une protéine initialement identifiée comme un facteur de restriction du VIH-1.SAMHD1 (SAM domain and HD domain-containing protein 1) est une protéine exprimée dans la plupart des tissus humains. Elle est capable d'hydrolyser les déoxyribonucléotides triphosphates (dNTP) cellulaires et possède une activité nucléase ciblant différents acides nucléiques dont les ARN simple brin in vitro. Des mutations dans le gène SAMHD1 entraînent le développement d'une maladie auto-immune pouvant conduire à la mort précoce des nourrissons, ce qui suggère un rôle de la protéine correspondante dans la régulation de la réponse immunitaire. Il a été montré que SAMHD1 est un facteur de restriction capable d'empêcher l'infection de cellules ne se divisant pas par le VIH-1. La protéine virale Vpx, exprimée par le VIH-2, est capable d'induire la dégradation de SAMHD1 par le protéasome et permet de rendre permissives les cellules initialement résistantes à l'infection par le VIH. SAMHD1 est en réalité capable de restreindre l'infection par des virus aussi différents que les rétrovirus et le virus de l'herpès simplex 1. Néanmoins, le mécanisme permettant à SAMHD1 de contrecarrer différents virus reste aujourd'hui sujet à controverse. Initialement considéré comme agissant en dégradant les dNTP cellulaires, SAMHD1 semble également capable de dégrader l'ARN génomique du VIH-1.Si de nombreux travaux portent sur l'activité antivirale de SAMHD1, peu de données sont disponibles concernant la fonction cellulaire de cette protéine. Or SAMHD1 est capable de réguler la quantité de dNTP cellulaires et d'interagir avec certains acides nucléiques. Ces données font de SAMHD1 un acteur potentiel de différents processus cellulaires fondamentaux sensibles à la quantité intracellulaire de dNTP, notamment la réplication du génome ou la réparation des dommages à l'ADN.J'ai montré au cours de mon doctorat que SAMHD1 module le cycle cellulaire et notamment que la surexpression de cette protéine ralentit la prolifération cellulaire. J'ai également observé que la surexpression de SAMHD1 augmente la sensibilité des cellules aux agents induisant des ruptures double brin de l'ADN. De plus, j'ai découvert qu'en cas de ruptures double brin de l'ADN cellulaire, SAMHD1 est régulé de façon spécifique par phosphorylation sur sa thréonine 592 et est recruté aux sites de cassures.D'autres travaux ont confirmé l'importance de la régulation de SAMHD1 au cours du cycle cellulaire, sa surexpression et sa réduction induisant toutes deux un ralentissement de la prolifération cellulaire. En complément de mes résultats, quelques études suggèrent que SAMHD1 joue un rôle dans le maintien de l'intégrité du génome, qui pourrait être dû à son effet sur la réponse aux dommages à l'ADN. Dans l'ensemble, ces résultats font de SAMHD1 un garant de l'homéostasie cellulaire.J'ai de plus montré que l'expression de SAMHD1 est réduite chez environ 80% des patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique. La perte de cette protéine est donc corrélée à l'apparition d'une maladie découlant de la perturbation du fonctionnement cellulaire. L'étude d'échantillons d'autres types de tumeurs montre que, dans de moindres proportions, l'altération de l'expression de SAMHD1 est une caractéristique générale des cancers. Mes travaux de doctorat soulignent ainsi le rôle fondamental de SAMHD1 dans le maintien de l'intégrité cellulaire.