Résumé
L’objectif de ce travail est de mettre au point une nouvelle approche automatique pour identifier les réseaux de gènes concourant à une même fonction biologique. Ceci permet une meilleure compréhension des phénomènes biologiques et notamment des processus impliqués dans les maladies telles que les cancers. Différentes stratégies ont été développées pour essayer de regrouper les gènes d’un organisme selon leurs relations fonctionnelles : génétique classique et génétique moléculaire. Ici, nous utilisons une propriété connue des réseaux de gènes fonctionnellement liés à savoir que ces gènes sont généralement co-régulés et donc co-exprimés. Cette co-régulation peut être mise en évidence par des méta-analyses de données de puces à ADN (micro-arrays) telles que Gemma ou COXPRESdb. Dans un travail précédent [Al Adhami et al., 2015], la topologie d’un réseau de co-expression de gènes a été caractérisé en utilisant deux paramètres de description des réseaux qui discriminent des groupes de gènes sélectionnés aléatoirement (modules aléatoires, RM) de groupes de gènes avec des liens fonctionnels connus (modules fonctionnels, FM), c’est-à-dire des gènes appartenant au même processus biologique GO. Dans le présent travail, nous avons cherché à généraliser cette approche et à proposer une méthode, appelée TopoFunc, pour améliorer l’annotation existante de la fonction génique. Nous avons d’abord testé différents descripteurs topologiques du réseau de co-expression pour sélectionner ceux qui identifient le mieux des modules fonctionnels. Puis, nous avons constitué une base de données rassemblant des modules fonctionnels et aléatoires, pour lesquels, sur la base des descripteurs sélectionnés, nous avons construit un modèle de discrimination LDA [Friedman et al., 2001] permettant, pour un sous-ensemble de gènes donné, de prédire son type (fonctionnel ou non). Basée sur la méthode de similarité de gènes travaillée par Wang et ses collègues [Wang et al., 2007], nous avons calculé un score de similarité fonctionnelle entre les gènes d’un module. Nous avons combiné ce score avec celui du modèle LDA dans une fonction de fitness implémenté dans un algorithme génétique (GA). À partir du processus biologique d’ontologie de gènes donné (GO-BP), AG visait à éliminer les gènes faiblement co-exprimés avec la plus grande clique de GO-BP et à ajouter des gènes «améliorant» la topologie et la fonctionnalité du module. Nous avons testé TopoFunc sur 193 GO-BP murins comprenant 50-100 gènes et avons montré que TopoFunc avait agrégé un certain nombre de nouveaux gènes avec le GO-BP initial tout en améliorant la topologie des modules et la similarité fonctionnelle. Ces études peuvent être menées sur plusieurs espèces (homme, souris, rat, et possiblement poulet et poisson zèbre) afin d’identifier des modules fonctionnels conservés au cours de l’évolution.