Résumé
L'homéostasie et les pathologies intestinales sont étroitement régulées par le dialogue entre l'épithélium colique et les cellules stromales. L'expression de la protéine tyrosine kinase 7 (PTK7) dans l'épithélium tumoral a été associée à un mauvais pronostic dans le cancer colorectal (CCR). De plus, l’utilisation d’un anticorps-médicament ciblant PTK7 dans des xénogreffes de cancer de l'ovaire, du poumon et du sein a conduit à des régressions tumorales. Ce composé est actuellement testé dans des essais cliniques de phase 2. Nous avons cherché à mieux comprendre le rôle de PTK7 dans le CCR. Notre analyse du côlon murin a révélé l'expression de PTK7 dans les cellules souches épithéliales du côlon (CECs) mais aussi dans les fibroblastes, une observation qui a été négligée jusqu'à présent. Nous avons donc généré des souris mutantes inductibles pour Ptk7 dans les CECs par injection de tamoxifène (Ptk7fl/flVilCreERT2) ou une sous-population de fibroblastes coliques (Ptk7fl/flColVICre). Les animaux Ptk7fl/flVilCreERT2 traités au tamoxifène n'ont pas montré d’altération de l'homéostasie du colon ou en réponse à la colite induite chimiquement et à la carcinogenèse. Les souris ColVIcrePtk7fl/fl ne présentaient pas de phénotype histologique évident, cependant, l'analyse RNAseq du compartiment épithélial a révélé des altérations moléculaires associées à une activation accrue des voies c-MYC et Notch et à une susceptibilité à la colite aiguë. En effet, dans la colite aiguë induite chimiquement, ces souris présentaient une pathologie plus sévère que les souris témoins, ce qui se traduisait par une augmentation de la taille des lésions telles que l'érosion, la régénération et l'hyperplasie. Chez l'homme, les tumeurs dérivées de patients atteints de CCR présentaient des profils d'expression distincts pour PTK7 dans l'épithélium et les fibroblastes, identifiant PTK7 comme un biomarqueur potentiel. Ainsi, nos résultats suggèrent un nouveau rôle de PTK7 dans le dialogue entre l'épithélium