Résumé
Le cancer colorectal demeure un problème de santé majeur avec près de deux millions de nouveaux cas en 2019 à travers le monde. Le cancer colorectal est associé à un fort taux de récidive et son taux de mortalité est important après le développement métastatique. Ces propriétés de résistance et de dissémination dans l’organisme sont restreintes à une sous-population de cellules tumorales appelées Cellules Souches Cancéreuses (CSC). Bien qu’elles constituent une cible idéale pour le traitement du cancer colorectal, il demeure difficile de les cibler. En effet, ces cellules sont capables de s’adapter à différents stress grâce à des mécanismes de différentiation / dé-différentiation qui lui attribuent une plasticité phénotypique. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires régulant la plasticité de CSC est essentielle pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.La plasticité des CSC fait intervenir une modification de la synthèse protéique qui leur permet de s’adapter au stress. Récemment les modifications d’ARN ont émergé comme des régulateurs clés de ce processus. En particulier, les modifications N6-méthyladénosine (m6A) et N6-2’O-diméthyladénosine (m6Am) ont été impliquées dans l’ensemble des étapes de la synthèse protéique. De plus, comme les propriétés CSC, ces modifications sont dynamiques et réversibles. C’est-à-dire qu’elles sont déposées par des enzymes « writers » et supprimée par des « erasers » pour moduler la fonction de l’ARN cible. Ainsi, la plasticité des CSC pourrait être directement corrélée avec la dynamique de méthylation des ARN.Nous avons émis l’hypothèse que les « writers » et « erasers » des modifications m6A et m6Am sont des acteurs majeurs de l’acquisition ou de la perte de propriétés CSC. Au cours de cette thèse, j’ai pu montrer que l’enzyme de déméthylation FTO inhibe les propriétés associées aux CSC incluant la chimiorésistance. D’un point de vue mécanistique, nous avons montré que FTO cible spécifiquement la modification m6Am dans le cancer colorectal. De plus, l’inhibition de FTO affecte la synthèse protéique au niveau de la traduction des ARN méthylés. Cette étude est la première associant la modification m6Am avec l’acquisition de propriétés fonctionnelles dans le cancer. De plus, nous avons identifié une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour traiter le cancer colorectal : l’enzyme FTO. In fine, cette étude pourrait contribuer à long terme à améliorer le traitement du cancer colorectal en ciblant spécifiquement les CSC.