Résumé
Les promoteurs et les enhancers sont des séquences d’ADN nécessaires pour réguler de manière fine l’expression génique au cours du développement et de la différentiation. Cette régulation permet à chaque type cellulaire de remplir des fonctions spécifiques au sein des tissus et organes des organismes multicellulaires. Promoteurs et enhancers régulent la transcription en recrutant des Facteurs de Transcription spécifiques qui peuvent modifier la chromatine et activer la transcription. De multiples enhancers sont activés ou réprimés afin d’assurer l’expression de gènes critiques à des stades spécifiques de la différenciation des lymphocytes T, modèle principal de ma thèse. Des mutations peuvent modifier les séquences non-codantes des promoteurs et enhancers, par la création ou la suppression de sites d’interaction avec des Facteurs de Transcription. Ces mutations peuvent conduire à l’expression aberrante d’oncogènes majeurs susceptibles de provoquer un développement cancéreux. La Leucémie Aigue Lymphoblastique des cellules T (T-ALL) apparaît au cours du développement et la différenciation des lymphocytes T, particulièrement chez les enfants, avec des taux de mortalité et de rechute importants.Durant ma thèse, dans une première étude, nous avons analysé la dynamique des enhancers et promoteurs murins au cours du développement et de la différenciation des lymphocytes T par des approches épigénomiques et transcriptomiques. Nous avons pu montrer en particulier que les gènes à multiples promoteurs utilisent pendant la différenciation de multiples enhancers, avec dans certains cas une spécificité enhancer-promoteur. Nous avons également étudié la régulation du choix de promoteur via la répression spécifique du complexe Polycomb à des promoteurs alternatifs pour un même gène. Dans une deuxième étude focalisée sur l’étude d’échantillons de patients T-ALL, nous avons créé un outil bioinformatique appelé EIDA (Détection et Analyse d’Enhancers contenant des Insertions, « Enhancer Insert Detection and Analysis »). Cet outil permet la détection d’insertions ou de délétions liées au gain de régions régulatrices. Le pipeline EIDA permet de détecter, lister et résumer la création ou disparition de sites d’interactions avec des Facteurs de Transcription, mais aussi la composition globale de l’ADN au niveau de l’insertion. L’outil réalise également un criblage de gènes, permettant rapidement de détecter si des gènes importants sont proches d’enhancers ou de promoteurs dérégulés.