Résumé
Le taux d’incidence et de mortalité des cancers colorectaux (CCR) font de cette maladie un problème de santé publique majeur à travers le monde. La compréhension des mécanismes d’initiation des processus oncogéniques ainsi que la séquence d’évènements qui soutient le développement tumoral a permis d’identifier des instabilités génomiques associées à la progression des cancers ainsi que de nombreuses mutations activatrices d’oncogènes ou inactivatrices de gènes suppresseurs de tumeurs, améliorant ainsi le diagnostic et la prise en charge clinique des patients. Ces évènements favorisent le phénotype cancéreux des cellules intestinales et notamment l’apparition d’une population cellulaire bien particulière, les cellules souches cancéreuses (CSC). Les CSC sont notamment décrites par leurs capacités à soutenir la croissance tumorale et à régénérer la tumeur. De plus, ces cellules présentent une exacerbation des mécanismes de tolérance aux thérapies ainsi que des propriétés favorisant l’échappement à ces traitements. Dans ce contexte, notre équipe a pu mettre un évidence le rôle protecteur du co-régulateur transcriptionnel RIP140 dans la tumorigenèse intestinale. Le but de mon doctorat a consisté à caractériser les fonctions de cette protéine dans la physiologie intestinale afin de comprendre par quels mécanismes elle influence la biologie des cellules épithéliales intestinales et les mécanismes associés à l’oncogenèse intestinale. En premier lieu, j’ai finalisé l’identification de la régulation négative de la différenciation des cellules de Paneth, population clé dans la régulation de la physiologie intestinale, par RIP140 au travers du contrôle négatif du facteur de transcription SOX9. Par ailleurs, j’ai pu observer que la perte d’expression de RIP140 dans les cellules épithéliales intestinales est associée à une augmentation du nombre et de la taille des tumeurs ainsi qu’à une perte d’efficacité du traitement au FOLFIRI dans nos modèles pré-cliniques murins. Enfin, mes résultats montrent un rôle inhibiteur de RIP140 sur la biologie des CS et CSC. En effet, RIP140 inhibe la prolifération en culture 2D ainsi que la croissance de sphéroïdes en culture 3D de lignées cellulaires de CCR pour lesquelles l’expression de RIP140 est modulée. De même, RIP140 diminue la croissance des colosphères après ensemencement en cellule unique (propriété propre des CSC), associé à l’inhibition de l’expression de certains marqueurs souches. Mon projet de recherche permettra à terme d’améliorer l’approche thérapeutique des patients atteints de CCR notamment à travers l’utilisation de RIP140 comme marqueur prédictif de la réponse aux chimiothérapies.