Résumé
Les récepteurs purinergiques P2X4 (P2X4R) sont des récepteurs canaux exprimés par les neurones et les microglies du système nerveux central et sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Des études préliminaires, menées au sein du laboratoire, ont permis de mettre en évidence une interaction entre P2X4R etl’Apolipoprotéine E (ApoE), ainsi qu’une augmentation d’ApoE dans les macrophages et les microglies provenant de souris déficientes pour P2X4R. Basée sur ces observations, la première partie de cette thèse a cherché à caractériser les mécanismes impliquant P2X4R dans cet effet. ApoE étant un facteur de risque majeur dans la maladie d’Alzheimer, la deuxième partie de cette thèse a été consacrée à étudier l’implication de P2X4R dans cette pathologie.Les résultats présentés montrent que P2X4R module l’activité de la cathepsine B, enzyme responsable de la dégradation lysosomale d’ApoE. L’utilisation de souris APP/PS1 a permis de montrer que l’absence de P2X4R conduit à une amélioration des capacités mnésiques, une diminution de la concentration de peptide Aβ soluble ainsi qu’à une augmentation d’ApoEmicrogliale.Ces résultats indiquent que P2X4R régule la dégradation d’ApoE par un mécanisme dépendant de la cathepsine B, et que son invalidation permet d’améliorer les symptômes cognitifs de la maladie d’Alzheimer.