Résumé
Les micro-ARNs (miARNs) sont de petits ARN simples brins non codants qui contrôlent l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel, dans de nombreux processus cellulaires. Ils jouent un rôle clé dans la régulation de l’ostéoclastogenèse, un processus de différenciation cellulaire qui aboutit à la formation d’ostéoclastes (OCs). Les OCs sont des cellules multinucléées du tissu osseux issus de précurseurs myéloïdes. Ce sont les seules cellules de l’organisme capables de résorption osseuse, donc essentielles à l'homéostasie osseuse et au renouvellement osseux. Toute anomalie de leur fonctionnement est associée à des pathologies osseuses. Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde (PR), les OCs participent activement à l'érosion osseuse. La PR est une maladie auto-immune invalidante caractérisée par une atteinte articulaire inflammatoire associée à une destruction du cartilage et de l’os. Il a été décrit différents types d’OCs sur la base de leurs propriétés immunologiques : les OC tolérogènes (t-OCs) et les OC inflammatoires (i-OCs). Des études récentes ont montré que les i-OCs dérivent exclusivement de précurseurs circulants qui infiltrent les articulations arthritiques. Mon travail a consisté à combiner les analyses du miRNome et du transcriptome des sous-types t-OCs et i-OCs, en contexte physiologique et arthritique, afin d’identifier des miARNs spécifiques de chaque type d’OCs et les voies biologiques associées. Parmi les miARNs associés aux i-OCs, j’ai identifié miR-342-3p, encore non décrit dans l’ostéoclastogenèse ou l’arthrite. J’ai montré que miR-342-3p a un effet pro-ostéoclastique in vitro en soutenant la phase précoce de l’ostéoclastogenèse par induction de la survie et de la motilité des précurseurs myéloïdes. J’ai optimisé l’inhibition de miR-342-3p dans les précurseurs des i-OCs dans le modèle murin de l’arthrite auto-immune (K/BxN serum-transfer arthritis, STA) par l’administration systémique ou locale d’un inhibiteur ou agoniste de miR-342-3p formulé avec le liposome cationique DMAPAP/DOPE. J’ai montré le ciblage des monocytes inflammatoires Ly6Chigh du sang et de l’articulation, associée à l’inhibition d’Adam17 quand un lipoplex miR-342-3p est injecté. J’ai enfin montré qu’Adam17 est une nouvelle cible de miR-342-3p dans les précurseurs OCs. Mes travaux suggèrent que la modulation in vivo de l’expression de miR-342-3p dans les précurseurs des i-OCs pourrait être une stratégie thérapeutique intéressante pour réduire l’érosion osseuse liée à l’arthrite.