Résumé
La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise au niveau cérébral par l’agrégation des peptides β-amyloïdes (Aβ) à partir du clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), et par l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Dans la MA, les déficits cognitifs sont associés une dérégulation précoce de l’axe endocrinien du stress (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou HPA), à la surproduction conséquente de glucocorticoïdes (GC) et au dysfonctionnement de leurs récepteurs (GR). De nombreuses études montrent l’implication des GR dans la MA, notamment en favorisant la production d’Aβ et l’hyperphosphorylation de Tau. Dans un modèle aigu de la MA (injection icv d’une solution oligomérique de peptides oAβ25-35 chez le rat), nous avons observé un dysfonctionnement de l’axe HPA, associé à un ensemble d’altérations cellulaires rappelant la physiopathologie humaine. Il existe un cercle vicieux dans lequel la pathologie induit une surproduction de GC qui en retour potentialise la MA. L’objectif de ma thèse était donc de casser ce cercle vicieux à l’aide d’une nouvelle classe de molécules agissant comme des modulateurs sélectifs des GR (sGRm), afin de ralentir ou de renverser le décours de la pathologie. Les sGRm ont la particularité d'abroger les effets pathologiques des GR, tout en conservant leur signalisation physiologique. Dans une première étude, nous avons montré dans le modèle oAβ25-35 qu’un sGRm, le CORT113176, renversait dans l'hippocampe la totalité des modifications induites par la toxicité amyloïde (déficits de mémoire à court terme, taux de GC plasmatiques élevés, déficits synaptiques, neuroinflammation, apoptose et augmentation de la synthèse d'Aβ). Dans une deuxième étude, nous avons réalisé des analyses dans le cortex préfrontal. Cette structure d’intérêt dans la MA est également très riche en GR, suggérant que cette région est très sensible à la dérégulation de l’axe HPA. Ici, nous avons utilisé le sGRm comme outil pour caractériser l’implication des GR dans un certain nombre de voies de signalisations intracellulaires. Nous avons notamment observé l’état de phosphorylation des GR, leurs chaperonnes (HSP90/70), l’équilibre entre les voies de clivage amyloïdogénique et non-amyloïdogénique ou encore des enzymes impliquées dans la phosphorylation de GR et de Tau (GSK-3β, Cdk5, Calpain-1, Fyn). Les GR semblent être impliqués dans un grand nombre de processus associés à la toxicité induite par l’oAβ25-35, et le CORT113176 permet de renverser cette toxicité, mettant en avant le rôle central des GR dans la physiopathologie de la MA. Dans une dernière étude, suite à l'ensemble de ces premiers résultats, et afin de valider l'intérêt thérapeutique du CORT113176, nous avons tenté d’amener la preuve de concept via deux approches complémentaires. Tout d’abord, nous avons testé la robustesse du traitement avec le sGRm dans le modèle oAβ25-35 afin d’observer si le fait de casser le cercle vicieux en restaurant la physiologie de l’axe HPA, des GC et des GR permettait de lutter à long terme contre la pathologie. Les premiers résultats montrent que le CORT113176 renverse à long terme la toxicité amyloïde sur les paramètres mesurés précédemment, mais semble également renverser l’hyperphosphorylation de Tau. Enfin, nous avons voulu confirmer l’intérêt thérapeutique de casser le cercle vicieux dans un modèle de souris transgénique, la souris J20 (transgène de l’APP humain muté). Chez des animaux de 9 mois, le CORT113176 semble à nouveau renverser un grand nombre de marqueurs associés à la MA. L’ensemble de ces résultats place l’axe HPA et les GR au cœur de la physiopathologie de la MA, pouvant faire le lien entre la toxicité amyloïde et l’hyperphosphorylation de Tau. Ces travaux mettent également en évidence l’approche prometteuse représentée par les sGRm qui casse le cercle vicieux entre la dérégulation de l’axe HPA et la toxicité amyloïde, en rétablissant le rôle primaire des GC et des GR dans le maintien de l’homéostasie.