Résumé
La protéine du VIH-1 est une protéine essentielle à la transcription et à la réplication du virus. Elle a donc un rôle crucial dans la cellule infectée. On sait qu'une partie de la Tat cellulaire peut être sécrétée, malgré l'absence de séquence signal. En effet, les 2/3 de la Tat cellulaire sont exportés par la cellule T-primaire infectée. Le mécanisme de sécrétion de Tat est non conventionnel et se produit directement à travers la membrane plasmique où Tat est recrutée grâce à sa très forte affinité pour le phosphatidylinositol(4,5)-biphosphate ou PI(4,5)P2 qui est exclusivement localisé à ce niveau. La Tat extracellulaire a un effet délétère sur de nombreux types cellulaires et agit donc comme une toxine virale. Elle constitue un facteur déterminant de l'évolution vers le SIDA. En accord avec cette efficacité de sécrétion par les cellules T primaires infectées, Tat est essentiellement localisée sur la membrane plasmique des T primaires infectées par le VIH-1. Une fraction importante de Tat est donc résidente à la membrane et nous avons recherché un mécanisme pouvant expliquer cette rétention et mis en évidence la palmitoylation. Nos travaux montrent que Tat est palmitoylée, dans des cellules T ainsi que dans les ‘cibles' comme les neurones et les macrophages. Cette palmitoylation, qui inhibe la sécrétion de Tat, est réalisée sur la cystéine 31 de Tat (qui possède 7 cystéines) par l'enzyme DHHC20 avec comme cofacteurs nécessaires les immunophilines (prolyl-isomérases), Cyclophiline A et FKBP12, qui interagissent avec Tat au niveau de la membrane. Nos résultats indiquent aussi qu'en présence de Gag, la palmitoylation de Tat est inhibée. Nous pensons que l'export de la CypA dû à son encapsidation diminuerait la quantité de CypA disponible pour Tat, inhibant la palmitoylation de Tat et permettant sa sécrétion efficace par les cellules infectées. En effet, le VIH-1 encapside 250 copies de CypA/virion, le taux de CypA régulant la virulence des virions produits. Dans les cellules cibles, Tat serait fortement palmitoylée ce qui induirait sa fixation quasi irréversible au PI(4,5)P2, l'empêchant de ressortir de la cellule et permet ainsi un effet cumulatif des doses reçues par la cellules. Cette accumulation de Tat perturbe des processus membranaires dépendant du PI(4,5)P2 tels que la phagocytose et la neurosécrétion. La palmitoylation de Tat est nécessaire pour ces effets. Ces actions de la Tat extracellulaire pourraient participer au développement des infections opportunistes et des troubles neurologiques observé lors du SIDA.