Résumé
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une tumeur maligne hématologique affectant les cellules souches myéloïdes et hématopoïétiques. Leur traitement standard consiste en une chimiothérapie intensive. Cependant, les rechutes sont fréquentes et la survie très faible. Des agents hypométhylants de l'ADN sont également utilisés pour les patients en rechute ou inaptes, avec toutefois un bénéfice clinique limité. Le développement de nouvelles approches thérapeutiques est donc nécessaire.Des travaux antérieurs de notre équipe ont démontré que la SUMOylation, une modification post-traductionnelle des protéines, joue un rôle critique dans la réponse de la LAM aux thérapies. Takeda Pharmaceuticals a récemment développé un inhibiteur de SUMOylation (TAK-981) actuellement utilisé dans des essais cliniques pour les tumeurs solides et les lymphomes. Notre équipe a obtenu ce médicament de Takeda pour évaluer son efficacité dans le traitement de la LAM. Nous avons montré que le TAK-981 induit l'apoptose de diverses lignées cellulaires de LAM et d'échantillons de patients avec une toxicité minimale sur les cellules normales. De plus, nous avons constaté que le TAK-981 est fortement synergique avec l'agent hypométhylant Azacytidine utilisé en clinique.Dans ce contexte, mon projet de thèse explore une connexion non documentée entre la méthylation de l'ADN et la SUMOylation dans le contrôle de l'expression des gènes dans la LAM. Dans ce but, j'ai réalisé une analyse RNA-seq, qui a permis d'identifier 1600 gènes exprimés de manière différentielle dans les cellules traitées par le TAK-981 + Azacytidine, dont beaucoup sont impliqués dans l'apoptose et l'immunité. De plus, nous avons pu démontrer que le TAK-981+Azacytidine conduit à une dérépression globale des éléments rétroposables, en particulier des Rétrovirus Endogènes (ERVs). Comme cela a été récemment suggéré dans d'autres cancers, l'activation des ERVs pourrait participer à l'activation d'une réponse immunitaire anti-tumorale de la LAM.Mon objectif est d'élucider les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'activation des ERVs en utilisant comme modèle ERV3-1, l'ERV le plus induit. J'étudie comment la SUMOylation et la méthylation de l'ADN de son locus coopèrent pour réguler les marques d'histones et le recrutement des régulateurs transcriptionnels et, ainsi, son expression.