Résumé
La recherche sur les cellules tumorales circulantes (CTCs) est un large champ de recherche en cancérologie, susceptible de fournir des informations importantes tant fondamentales que cliniques. Les CTCs représentent une population hétérogène des divers clones de cellules tumorales, provenant de la tumeur primaire et/ou des métastases, ayant la capacité de transiter dans la circulation sanguine. La détection des CTCs donne des informations importantes sur la prolifération tumorale et les propriétés moléculaires des lésions tumorales. Cette information participe à l'évaluation pronostique, la stratification des patients pour des thérapies ciblées, le suivi en temps réel de l'efficacité du traitement, l’identification de cibles thérapeutiques et de mécanismes de résistance. Néanmoins, la dissémination tumorale est le résultat d'un processus de sélection qui favorise la survie d'une infime proportion de cellules cancéreuses qui possèdent la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches ainsi que des propriétés initiatrices de métastases, pour finalement coloniser des organes à distance de la tumeur primaire. La compréhension de la biologie de la cascade métastatique et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques nécessitent des modèles précliniques permettant l’étude de la fonctionnalité tumorale. Les lignées cellulaires cancéreuses obtenues à partir de CTCs représentent alors le modèle idéal pour comprendre la biologie cellulaire des cellules tumorales initiatrices de métastases et les mécanismes de la maladie métastatique, pour in fine développer de nouveaux traitements.Le but de mon projet de thèse a été de contribuer à la compréhension des mécanismes du processus métastatique par l’analyse approfondie du matériel unique que représente les lignées de CTCs et potentiellement d’identifier les biomarqueurs d’intérêts pour le traitement personnalisé du cancer colorectal.L’obtention et la caractérisation de ces lignées CTCs coliques nous ont permis de comprendre certains des mécanismes intervenant dans la dissémination tumorale, mettant en avant une signature spécifique des CTCs, les différenciant totalement des tumeurs primaires et des métastases. Nous avons pu observer que le système de réparation de l’ADN, la plasticité cellulaire et différentes voies métaboliques (mitochondrie, xénobiotique) faisaient partie des processus clés de la cascade métastatique. L’analyse approfondie de ces mécanismes nous a permis d’identifier deux biomarqueurs potentiels : un marqueur de résistance au traitement (CDA) et un marqueur de métastases hépatiques (ALDOB). Par ailleurs, nous avons mis en évidence l’état de plasticité de ces CTCs qui possèdent, dès leur invasion et circulation au sein du compartiment sanguin, les effecteurs clés de la transition mésenchymateuse-épithéliale (MET) nécessaires à une éventuelle colonisation d’organes à distance.