Résumé
Les anticorps monoclonaux (AcM) sont désormais considérés comme une alternative thérapeutique crédible pour traiter les infections virales graves. Comprendre leurs multiples mécanismes d’action est donc crucial pour améliorer leur effet thérapeutique. En utilisant un modèle d’infection virale chez la souris (leucémie induite par le rétrovirus FrCasE), l’équipe a montré qu’une immunothérapie courte par un AcM neutralisant induisait une immunité antivirale protectrice sur le long-terme (effets « vaccinaux ») qui est dépendante du fragment Fc de l’AcM. Ainsi, des immuns complexes (IC) formés à partir de l’AcM thérapeutique et de déterminants viraux, induisent l’activation de cellules immunitaires, notamment les cellules dendritiques (DCs), via leur interaction avec les FcRs exprimés à la surface des cellules. Cependant, ces interactions IC-FcR peuvent également concerner d’autres cellules du système immunitaire outre que les DCs, telles que les macrophages, monocytes ou bien encore les neutrophiles, qui expriment elles aussi les FcRs à leur surface et ce de façon différentielle. Dans ce contexte, il est important d’identifier quels FcRs et quelles cellules les exprimant sont essentiels à l’induction des effets vaccinaux par les AcM. C’est pourquoi mes travaux thèse se sont focalisés sur l’étude du rôle des neutrophiles et des FcγRs dans la modulation de la réponse immune par les AcM. Cette étude repose sur le caractère Fc-dépendant de l’induction d’une réponse immune protectrice par les AcM ainsi que sur les propriétés immunomodulatrices des neutrophiles, qui ont été décrites dans différents contextes pathologiques mais jamais étudiées dans le cadre d’une immunothérapie antivirale par AcM. Pour cela, j’ai utilisé différentes approches in vitro, ex vivo et in vivo.En utilisant le modèle d’infection par FrCasE, il a été montré que les neutrophiles ainsi que le FcγRIV ont un rôle crucial dans l’induction des effets vaccinaux par les AcM, notamment via l’induction d’une réponse humorale antivirale endogène protectrice à très long-terme. De plus lors d’expériences in vitro, il a également été souligné que les neutrophiles sont plus efficacement activés par les IC comparé au virus seul et que différentes cytokines pro-inflammatoires et/ou immunomodulatrices (telles que le TNF et les intérferons de type I et II) potentialisent l’activation des neutrophiles induite par les IC. Mes travaux ont aussi mis en évidence que l’infection virale et l’immunothérapie modulent l’expression des FcRs, et notamment induisent la surexpression du FcRIV sur deux populations distinctes de neutrophiles (différentiées par le niveau d’expression du marqueur de surface Ly6G: Ly6Ghi et Ly6Gint) et sur les monocytes inflammatoires. Enfin, mes travaux montrent que l’immunothérapie par AcM module les profils de sécrétion chimiokinique et cytokinique de ces 3 types cellulaires surexprimant le FcRIV, bien que la nature des profils de sécrétion varie en fonction du type cellulaire et évolue au cours du temps. Ces résultats suggèrent que l’effet immunomodulateur des AcM repose sur l’activation de différents acteurs de la réponse immunitaire précoce, en induisant la sécrétion de chimiokines et de cytokines nécessaires à l’orchestration de la réponse immune. Ils suggèrent aussi une coopération entre ces différents acteurs dans la mise en place d’une immunité protectrice.Pour finir l’ensemble de mes travaux ont mis en évidence un rôle immunomodulateur clé du FcyRIV, ainsi que des différentes cellules l’exprimant, dans l’induction d’une réponse immune protectrice induite par des AcM antiviraux. Ces révélations pourraient avoir des conséquences importantes dans l'amélioration des immunothérapies à base d'AcM.