Résumé
La tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC) est une arythmie génétique sévère associée à un dysfonctionnement, dans plus de 80% des cas, du récepteur de la ryanodine cardiaque de type 2 (RyR2). Elle se manifeste par une tachycardie ventriculaire, induite par les catécholamines libérées par le système nerveux sympathique, qui conduisent à une syncope voire à la mort subite. Les patients atteints de TVPC peuvent également développer des troubles neuro-psycho-comportementaux, dont l'autisme. L'autisme est un trouble neurodéveloppemental qui se manifeste dès le plus jeune âge. Il se caractérise par des difficultés d'interaction sociale et de communication, ainsi que par un comportement restreint et répétitif. Les recherches suggèrent que l'autisme se développe à partir d'une combinaison d'influences génétiques et non génétiques, ou environnementales. Les caractéristiques comportementales et cognitives de l'autisme sont associées à des anomalies généralisées du système nerveux central. À partir d’une cohorte de plus de 70 patients TVPC (Tachycardie Ventriculaire Polymorphe Catécholaminergique) dont 25% présentent des troubles neuro-psycho-comportementaux, nous nous sommes intéressés à un patient porteur d’une mutation génétique sur le récepteur de la Ryanodine 2 (RyR2) diagnostiqué pour le syndrome TVPC et l’autisme. Le RyR2 étant exprimé dans le cœur et le cerveau, et sur la base de nos travaux antérieurs, nous émettons l'hypothèse qu’une mutation du RyR2, responsable de fuites calciques, affecterait les cardiomyocytes et les neurones impliqués respectivement dans la TVPC et l’autisme observés chez ce patient. L’objectif principal de ma thèse est de modéliser le syndrome TVPC associé à l’autisme en utilisant l’outils hiPSC. À partir des cellules souches du patient atteint de TVPC et d’autisme, nous avons généré des cardiomyocytes et des neurones. Nos données montrent que les neurones et les cardiomyocytes du patient présentent des perturbations de la structure du RyR2 et de l’homéostasie calcique, potentiellement due à des fuites calciques du RyR2, muté. Nous avons également montré une altération de la morphologie et des quantités de neurotransmetteurs sécrétés par les neurones du patient. Le traitement par le S107, une petite molécule permettant une stabilisation du RyR2, est capable de prévenir une grande partie des altérations observées. Ces travaux suggèrent pour la première fois un lien entre le RyR2 et l’autisme.