Résumé
La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui touche plus de 50 millions de personnes dans le monde. Les traitements disponibles sont uniquement symptomatiques. Analogue structurel de la mémantine (Ebixa), la fluoroéthylnormémantine (FENM) est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA dont le mécanisme d'action suggère des effets symptomatiques et neuroprotecteurs prometteurs. Elle a été synthétisée comme précurseur de radioligand pour la tomographie par émission de positons afin de cibler le récepteur NMDA. Au laboratoire, il a été mis en évidence que la FENM, administrée par voie intrapéritonéale, prévient la toxicité, la neuroinflammation et les déficits d'apprentissage dans le modèle pharmacologique de maladie d'Alzheimer induit chez le rongeur par administration de peptide Aβ25-35 oligomérisé. La FENM a montré une efficacité supérieure à celle de la mémantine et une absence d’effet amnésiant à des doses élevées.Ce travail de thèse avait pour but d'étudier les effets de la FENM suivant deux modes d'administration, l'injection quotidienne par voie intrapéritonéale (IP) et l'infusion chronique par implantation en sous-cutanée (SC) de micropompes osmotiques, dans des modèles précliniques de la maladie d'Alzheimer.La première partie du travail a consisté à analyser l'efficacité de la FENM après infusion chronique durant 7 jours comparé à l’injection quotidienne IP de FENM ou de mémantine, dans le modèle pharmacologique Aβ25-35. Les déficits cognitifs, la neuroinflammation, le stress oxydant, l’induction de l’apoptose et la dérégulation de l'expression synaptique des sous-unités du récepteur NMDA, et de sa protéine d’échafaudage PSD95, ont été significativement corrigés à des doses de 0.1 mg/kg/jour par infusion et 0.3 mg/kg en injection répétée. La FENM est bien efficace pour les deux modes d'administration étudiés. La seconde partie du travail a consisté à étudier un traitement post-symptomatique à la FENM à la dose efficace de chaque mode d’administration dans le modèle murin transgénique des souris APPswe/PSEN1∂E9. Les souris ont été traitées pendant 4 semaines, à 10 mois d'âge. La FENM, en infusion ou injection répétée, a permis d'atténuer le déficit comportemental, l'activation microgliale, l'augmentation des cytokines pro-inflammatoires et l'augmentation d'un marqueur pro-apoptotique dans l'hippocampe ou le cortex des animaux. Les niveaux corticaux d'Aβ1-40 solubles et insolubles et d'Aβ1-42 solubles ont été atténués par les traitements. L'altération du maintien de la potentialisation à long-terme dans l’hippocampe des souris APPswe/PSEN1∂E9 a également été améliorée par les traitements. Ces données ont confirmé que la FENM permet une prévention significative de la pathologie de type Alzheimer dans un modèle murin transgénique post-symptomatique. Dans une troisième partie de l'étude, nous avons comparé l’effet à long terme d'un traitement quotidien avec la FENM ou la mémantine, pendant 2 mois, dans le modèle murin pharmacologique Aβ25-35. La FENM a permis d'observer une prévention durable de l'altération des capacités d'alternance spontanée induites par le peptide durant les 2 mois de traitement et perdurant 20 jours après l'arrêt du traitement, ce que ne permet pas la mémantine qui a perdu son effet après un mois. Une substitution par la FENM à un mois permet même aux animaux traités à la mémantine de récupérer des capacités d'alternance. Les substrats moléculaires de ces effets sont en cours d'étude et ne semblent pas impliqués la neurogénèse hippocampique.Nos résultats suggèrent que la FENM présente une activité neuroprotectrice importante dans les modèles murins pharmacologique et transgénique de maladie d'Alzheimer, supérieur par bien des aspects à ceux de la mémantine. Cela en fait un candidat potentiel pour développer au niveau clinique un antagoniste non-compétitif du récepteur NMDA de nouvelle génération comme neuroprotecteur dans les maladies neurodégénératives.