Résumé
Les surdités neurosensorielles d’origine génétique représentent plus de 60 % des cas de surdité chez l’enfant et plus de 80 % des surdités perlinguales. A l’heure actuelle la physiopathologie des surdités neurosensorielles d’origine génétique reste largement inconnue et il n’existe aucun traitement curateur. Avec l’identification de la plupart des gènes responsables des surdités génétiques au cours de ces dernières décennies, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués nous permettra de développer des thérapies adaptées à chaque forme génétique de surdité.Le premier objectif de cette thèse est donc d’élucider des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de certaines surdités associées à des déficits en récepteurs des hormones thyroïdiennes de type a. En effet, la résistance aux hormones thyroïdiennes due aux mutations THRA (RTHa) est une maladie génétique récemment découverte, présentant une variabilité importante dans sa présentation clinique. Pour étudier les conséquences des RTHa sur la fonction auditive, nous avons utilisé deux modèles murins, le premier : « ThraS1 /+ » porte une mutation faux-sens humaine dans le gène Thra générée par CRISPR/Cas9. Ce modèle reproduit fidèlement les traits les plus sévères du RTHa humain. Ici, nous avons montré que les mutations THRA affectent l'anatomie et la physiologie cochléaire dans le processus précoce de différenciation des cellules ciliées externes sensorielles et de maturation des fibres nerveuses auditives, ainsi que dans le maintien de l'audition pendant le vieillissement. Le second modèle utilisé, est quant à lui déficient pour un isoforme tronqué des THRA : « P43 » ; cet isoforme localisé dans la matrice mitochondriale intervient dans la réponse non génomique à la T3 en stimulant notamment la transcription mitochondriale et la synthèse des protéines. Ici, nous montrons que la délétion de p43 induit une grande vulnérabilité à la perte auditive liée à l'âge et au bruit, due à une altération de la morphologie et de la fonction mitochondriale associée à une augmentation du stress oxydatif, de l'inflammation et une dégénérescence progressive des cellules sensorielles, et neurales. Nos résultats fournissent la preuve que TRa est nécessaire au développement et au maintien de l'audition à l'âge adulte et suggèrent que les mutations du gène THRA chez l’homme peuvent être responsables de certaines surdités progressives ou syndromiques chez l'adulte.Le deuxième objectif de cette thèse repose sur l’étude d’une surdité génétique associée aux mutations sur le gène OPA1. L'atrophie optique dominante ou AOD est caractérisée par une dégénérescence du nerf optique héréditaire provoquée par des mutations sur le gène opa1, codant pour une dynamine GTPase mitochondriale. L'AOD a été initialement décrite comme une perte d'acuité visuelle non syndromique. Au cours de la dernière décennie, le spectre clinique de l'AOD a été étendu à une grande variété de syndromes, appelée AODplus : comprenant la surdité, l'ataxie et la neuropathie. A ce jour, les mécanismes responsables de la perte auditive dans l'AOD restent inconnus et aucun traitement curatif n'est disponible.Pour décrypter les mécanismes responsables des déficits auditifs dans l’AOD, nous avons utilisé un modèle murin porteur de la mutation récurrente humaine OPA1delTTAG, qui récapitule le syndrome AODplus. Nos résultats ont montré que les souris OPA1delTTAG présentent une perte auditive progressive due à une perte sélective des cellules ciliées internes ainsi qu'à une dégénérescence progressive des neurones auditifs. Ces résultats sont en faveur d'une neuropathie. De plus, nous avons montré que la perte auditive est associée à une altération de la fonction mitochondriale, une augmentation du stress oxydatif et des activités d'autophagie et de mitophagie. Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques intéressantes afin de restaurer la fonction d’une protéine défectueuse et l’audition.