Résumé
Les tumeurs des voies excrétrices supérieures (TVES) représentent 5 à 10% des cancers urothéliaux. Ce sont des tumeurs agressives présentant une rechute après traitement dans plus de 50% des cas nécessitant d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les TVES sont décrites comme étant des tumeurs « froides » ce qui pourrait expliquer l’absence de réponses aux immunothérapies. Dans ce contexte, certaines chimiothérapies pourraient avoir des effets immunomodulateurs favorisant l’infiltrat et/ou l’activation des cellules immunitaires au sein de la tumeur. L’objectif de ma thèse a été d’étudier les mécanismes d’induction de l’inflammation par les chimiothérapies standards des TVES (cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine) dans le but d’optimiser l’activation du système immunitaire dans ces tumeurs. Dans un premier temps, nous avons confirmé l’efficacité des thérapies et l’induction des dommages à l’ADN in vitro dans la lignée commerciale de TVES (UM-UC-14). Le séquençage d’ARN a démontré que les voies principalement activées par les combinaisons cisplatine-gemcitabine et carboplatine-gemcitabine sont les voies de l’inflammation. Nous avons démontré que les chimiothérapies induisent la mort immunogénique ainsi qu’une augmentation de l’expression de PD-L1. De plus, les traitements standards des TVES induisent l’inflammation par une voie STING indépendante de cGAS et de la production d’interféron de type I (IFN de type I). Dans un second temps, nous avons identifié le facteur de transcription ATF3 comme régulateur négatif de la production d’interféron dans ce modèle, ce qui pourrait expliquer la résistance aux immunothérapies. L’inhibition d’ATF3 a permis de rétablir l’induction d’IFN et de favoriser l’élimination des cellules tumorales par les cellules immunitaires. Nous avons donc montré, pour la première fois dans des cellules de cancer urothéliales, que les combinaisons cisplatine-gemcitabine et carboplatine-gemcitabine induisent de l’inflammation et la transcription des ISGs via une voie dépendante de STING et sans production d’IFN de type I. Nous avons identifié ATF3 comme un nouveau régulateur de la production d’interféron de type I dans les cellules tumorales et une potentielle cible pour une thérapie ciblée.