Résumé
La gestion et l'élimination du paludisme à Plasmodium falciparum se heurte à de nombreux défis dans les zones endémiques de forte transmission. Parmi eux, la présence de nombreuses infections asymptomatiques chroniques qui servent de réservoir à des infections symptomatiques plus graves. Ce fardeau est désormais principalement concentré en Afrique subsaharienne où d’autres maladies parasitaires sont également prévalentes, parfois d’origine zoonotiques. Le réservoir caché d'infections asymptomatiques chroniques est ici la conséquence non seulement d’un taux de transmission élevé, mais aussi d’un profil immunologique particulier chez les hôtes humains. Ceux-ci développent en effet une immunité spécifique non stérile contre un ensemble d’antigènes exprimés par le parasite, qui lui changera son répertoire d'antigène exprimé au cours du temps. Ce phénomène est connu sous le nom de variation antigénique.Dans le cas de Plasmodium falciparum cette variation antigénique est facilitée par plusieurs familles de gènes à multiples copies. La famille de gènes la plus étudiée est la famille des gènes var. Elle encode la protéine 1 de la membrane érythrocytaire de Plasmodium falciparum (PfEMP1), qui est la principale cible du système immunitaire de l'hôte lors d’une infection sanguine. L'immunité contre PfEMP1 a notamment été liée à la protection contre les maladies graves et à l'élimination du parasite. Chaque génome de parasite contient environ 45 à 60 copies de gènes var, réparties sur presque tous les chromosomes du parasite. Au cours d’une infection, le parasite a la capacité de changer la copie du gène var qui sera exprimé à la surface de l’érythrocyte infecté. Ce phénomène exerce une pression sur le système immunitaire de l’hôte qui doit en permanence produire de nouveaux antigènes pour de nouveaux gènes var. Cette course entre le système immunitaire de l’hôte et le parasite peut produire des infections chroniques asymptomatiques lorsque le parasite parvient a produire et exposer des antigènes plus rapidement que la capacité du système immunitaire a reconnaitre de nouveaux variants.Dans cette thèse, j’exploite des approches théoriques pour mieux comprendre les taux de changement des variants de gènes var et leurs relations à différents environnements. Premièrement j’analyse les taux de changement de gènes var via des modèles déterministes de chaines de Markov. Ces analyses sont conduites à la fois sur des échantillons ex vivo et in vitro. En supplément, des méthodes d'apprentissage automatique sont également développées afin de quantifier l'impact des réponses immunitaires spécifiques sur l'expression de var. Ces méthodes permettent également de prédire les résultats d'infection chez les individus en fonction de leur immunité anti-PfEMP1. En deuxième temps, la variation antigénique du paludisme est étudiée mathématiquement et numériquement. Je développe un modèle se basant sur la diversité antigénique afin d’explorer la persistance du parasite sous les effets de l'immunité de l'hôte. La dynamique hôte-pathogène est modélisée à l'aide d'équations différentielles ordinaires incorporant à la fois l'immunité spécifique et croisée contre la population de parasites.