Résumé
Les cellules béta pancréatiques synthétisent et sécrètent l’insuline, unique hormone hypoglycémiante de l’organisme. Ces cellules jouent un rôle central dans l’apparition du diabète, préserver leurs masses fonctionnelles est donc essentiel. Le récepteur GLP-1, appartenant à la classe B de la super famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs), est considéré comme une cible thérapeutique majeure dans le traitement du diabète de type 2. Via son récepteur, le GLP-1 potentialise la sécrétion d’insuline en réponse au glucose et favorise la survie des cellules beta. Les glucocorticoïdes sont des hormones du stress impliquées dans la régulation énergétique, largement utilisés en thérapeutique pour leur propriétés anti-inflammatoire, immunosuppresseur et antiallergique. Néanmoins, les glucocorticoïdes administrés en chronique sont diabétogènes en exerçant notamment des effets délétères sur les cellules beta. Nous avons caractérisé l’impact d’une exposition prolongée des cellules beta à un glucocorticoïde de synthèse (la dexaméthasone) sur les actions biologiques du glucose et du GLP-1. Nous montrons qu’une exposition prolongée des cellules beta à la dexaméthasone exerce des effets délétères en inhibant la sécrétion d’insuline en réponse au glucose et l’activation des kinases de survie ERK1/2 (Extracellular Regulated Kinases 1/2). A l’inverse, nous démontrons que l’exposition prolongée des cellules bêta à la dexaméthasone favorise le maintien du récepteur GLP-1 à la membrane plasmique, augmente le couplage du récepteur à la protéine Galpha s, ce qui se traduit par une production de second messager (AMPc) intracellulaire doublée. Malgré une diminution des effets du glucose, la sécrétion d’insuline et l’activation des kinases ERK1/2 en réponse au GLP-1 ne sont pas affectées. Cette étude révèle qu’une exposition chronique des cellules beta aux glucocorticoïdes 1) régule le trafficking du récepteur GLP-1 et favorise son maintien à la surface cellulaire, 2) hypersensibilise la signalisation du récepteur GLP-1 dépendante de la protéine Gαs , et 3) pourrait impacter les effets thérapeutiques des molécules ciblant l’activation du récepteur GLP-1.