Résumé
Les huiles végétales sont devenus des excipients majeurs en industrie pharmaceutique grâce à leur biocompatibilité, leur biodégradabilité et leur pouvoir de solubilisation. En effet, elles trouvent des applications via de nombreuses voies d’administration, répondent à des contraintes environnementales de plus en plus exigeantes et offrent des stratégies efficaces de solubilisation de principes actifs très peu hydrosolubles. Ces huiles végétales peuvent être aussi modifiées chimiquement afin de leur conférer des propriétés supplémentaires. Le sujet de cette thèse consiste à fonctionnaliser des huiles végétales à l’aide de composés à base de silice, afin de rendre possible leur solidification sous forme de microparticules par procédé sol-gel. Les microparticules hybrides huile végétale/silice obtenues ouvrent des perspectives intéressantes pour l’encapsulation de principes actifs peu hydrosolubles, permettant la modulation de leurs cinétiques de libération, et élargissant leur champ d’application. Le premier axe de recherche de ce projet a été de développer ces microparticules par une technique d’émulsion thermostabilisée en respectant un cahier des charges pharmaceutique, ayant pour contrainte principale l’utilisation exclusive d’excipients biocompatibles. La synthèse de ces microparticules optimisées a été explorée en modulant les ratios de silylation et en encapsulant un principe actif modèle (l’ibuprofène) afin de mettre en évidence leur potentiel comme réservoir de principes actifs peu hydrosolubles. Par ailleurs, la cytocompatibilité et la biodégradabilité de ces microparticules ont été évaluées. Afin de valoriser ces microparticules hybrides pour des applications pharmaceutiques, deux études ont été menées avec des principes actifs d’intérêt thérapeutique : d’une part une molécule anticancéreuse développée contre le mélanome (le JMV5038) et d’autre part une hormone stéroïde (l’estradiol). Des particules hybrides submicroniques encapsulant avec succès le JMV5038 ont été développées, et ont permis la libération progressive et prolongée de ce dernier. Les microparticules chargées en estradiol ont été développées, quant à elles, pour une administration par voie sous-cutanée. Pour ce faire, la chimie de silylation a été revue afin de garantir un procédé « 100 % green » et produire des particules qui ont par la suite démontré une excellente biocompatibilité in vivo sur un modèle de souris. Le second axe de recherche de ce projet a consisté à élaborer une nouvelle approche de synthèse des microparticules hybrides par procédé microfluidique. L’intérêt principal de ce procédé réside dans le contrôle parfait de la taille et de la distribution des particules, mais sa mise en œuvre nécessite de lever un nombre conséquent de verrous. Premièrement, la chimie de réticulation sol-gel a dû être adaptée au nouveau procédé, et pour ce faire un catalyseur a été utilisé en phase continue aqueuse afin d’optimiser le temps de réticulation tout en réduisant ses résidus au sein des particules. Deuxièmement, les paramètres microfluidiques (i.e. géométrie des canaux, viscosité des phases circulantes, tensions interfaciales) ont été optimisés au sein de dispositifs en polydiméthylsiloxane ayant subi au laboratoire différents traitements hydrophiles, vu que les microparticules sont issues d’une émulsion qui possède une phase continue aqueuse. Enfin, un dispositif microfluidique innovant a été conçu et sa réalisation par photolithographie avec une résine hydrophile est en cours d’achèvement, le contexte de crise sanitaire liée au Covid-19 ayant ralenti nos avancées. En conclusion, ce projet a démontré qu’il était possible de synthétiser des microparticules hybrides à base d’huile végétale et de silice en respectant des exigences pharmaceutiques, et que ces particules constituent une plateforme innovante et polyvalente dédiée à la formulation de diverses molécules thérapeutiques.