Résumé
L'os forme un environnement cellulaire complexe ; il est sujet à un renouvellement tout au long de la vie. Son remodelage dépend de deux types cellulaires principaux : les ostéoblastes et les ostéoclastes. Les ostéoblastes forment la nouvelle matrice osseuse, tandis que l'ostéoclaste dégrade la matrice osseuse. L’augmentation de l’activité des ostéoclastes provoque une perte osseuse aboutissant à l’ostéoporose. L’ostéoclaste présente une structure particulière d’actine lui permettant d’adhérer à l’os : la zone de scellement. Elle est composée de podosomes et elle est maintenue par les microtubules. La désorganisation de la zone de scellement perturbe la résorption osseuse. Cibler la zone de scellement des ostéoclastes est une stratégie pour diminuer l’ostéoporose. Les microtubules sont des éléments clés du cytosquelette des cellules eucaryotes et sont assemblés d’hétérodimères de tubuline αβ. Les microtubules remplissent diverses fonctions qui dépendent de leur instabilité dynamique. Les mécanismes de régulation de l’instabilité dynamique sont les MAPs (protéines associées aux microtubules) ainsi que le « code de tubuline », qui est composé par les différents isotypes de tubuline et les PTMs (modifications post-traductionnelles). Une récente étude de notre équipe de recherche montre que l’isotype de tubuline TUBB6 est nécessaire à l’organisation de la zone de scellement et à la résorption osseuse. Mes travaux de thèse ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels TUBB6 contrôle la résorption osseuse. En utilisant un modèle d’ostéoclastes KO TUBB6, nous avons démontrer que TUBB6 influence à la fois la dynamique de l’actine et des microtubules dans les ostéoclastes. Les microtubules des ostéoclastes KO TUBB6 ont une durée de vie augmentée et une vitesse de polymérisation diminuée. Ces données sont corrélées à une augmentation de l’acétylation des microtubules et une diminution de la taille de la coiffe EB1 à l’extrémité « + » des microtubules. Enfin, les podosomes KO TUBB6 ont une durée de vie augmentée et la ceinture de podosomes est déstabilisée. J’ai réalisé une étude de protéomique suggérant que TUBB6 régulerait la liaison d’ARHGAP10 aux microtubules. ARHGAP10 est une protéine régulant négativement l’activité de CDC42, déjà connu pour son rôle dans l’organisation de la zone de scellement. Nos résultats suggèrent que TUBB6, peut contrôler l'activation locale de CDC42 pour assurer une résorption osseuse correcte en contrôlant l'association d’ARHGAP10 aux microtubules.