Résumé
L'approbation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a considérablement amélioré le pronostic des patients atteints de mélanome métastatique, un cancer autrefois associé à l'un des pires pronostics. Cependant, le taux de réponse à ces thérapies reste inférieur à 50 %. Parallèlement, les thérapies ciblées qui visent les mutations les plus courantes (BRAFmut) dans le mélanome ont également transformé le paysage thérapeutique. Ces molécules agissent rapidement sur la croissance tumorale et ont notablement amélioré le taux de survie médian. Cependant, cet effet est souvent de courte durée, car la plupart des patients développent rapidement une résistance. Pour y remédier, des différentes approches thérapeutiques combinées ont été explorées. Cependant, ces combinaisons entraînent souvent une toxicité accrue des traitements. Dans ce contexte, un système d'administration local de ces médicaments qui libérerait les molécules de manière prolongée en favorisant ainsi des concentrations élevées tout en minimisant leur exposition systémique, pourrait améliorer l'efficacité globale du traitement. Suivant cette approche, nous avons conçu des thérapies combinées impliquant l’anticorps monoclonal TA99 (AcM TA99) ciblant le mélanome et des petites molécules anticancéreuses, délivrées via la technologie BEPO®. Des études précédentes dans notre laboratoire ont démontré que l’AcM TA99, ciblant l'antigène associé au mélanome TYRP1, surexprimé à la surface des cellules de mélanome, induisait une protection à long terme sans tumeur et une réponse immunitaire antitumorale mémoire chez 30 % des souris, tandis que les 70 % restantes avaient un retard initial de croissance tumorale, suivi d'un échappement. Ces résultats nous ont conduits à développer des stratégies thérapeutiques combinées pour améliorer le potentiel immunomodulateur de l’AcM TA99. Ainsi, l'objectif global de ma thèse a été d'utiliser un système innovant de délivrance de médicaments pour développer des approches thérapeutiques combinées à l’AcM TA99 afin d’obtenir des réponses antitumorales durables dans le mélanome. La première partie s'est concentrée sur le modèle de mélanome murin B16F10 de type sauvage. Nous avons sélectionné l'imiquimod (IMQ) pour une administration péritumorale en utilisant la technologie BEPO®. L'IMQ est un agoniste synthétique du récepteur de type Toll 7 (TLR7) déjà utilisé en clinique mais limité à une application topique en raison d’effets indésirables potentiellement graves à des concentrations systémiques élevées. En tant que ligand puissant du TLR7, l'IMQ, administré localement, pourrait agir en synergie avec l’AcM TA99. Après la sélection d’une formulation BEPO®IMQ permettant une cinétique de libération optimale, nous avons démontré que la combinaison de BEPO®IMQ injectée par voie péritumorale avec l’AcM TA99 induisait un meilleur contrôle de la croissance tumorale et une amélioration de la survie avec le développement d’une mémoire immunitaire durable. De plus, avec son profil de libération prolongée, BEPO®IMQ s’est révélé plus efficace que la crème AldaraTM, produit commercialisé.La deuxième partie de ma thèse a porté sur la conception de thérapies combinées pour agir en synergie avec l’AcM TA99 dans le mélanome présentant des mutations dans la voie MAPK. Ainsi, nous avons combiné TA99 avec des petites molécules de thérapie ciblée telles que le dabrafenib et le trametinib pour éliminer les cellules cancéreuses avec deux mécanismes distincts, d’autant plus que les agents de thérapie ciblée ont montré une induction de l'expression de TYRP1. Nous avons ainsi démontré que la triple thérapie combinée BEPO®-dabra/trame plus TA99 présentait des effets antitumoraux supérieurs aux monothérapies. La formulation BEPO®-dabra/trame a également été comparée à la prise orale quotidienne des deux molécules dans le cadre de la triple thérapie combinée et a présenté des effets antitumoraux supérieurs dans le contexte de sa combinaison avec l’anticorps TA99.