Résumé
La contamination des ressources en eau potable et des terres agricoles par les pesticides qui entrent dans la chaine alimentaire est un problème environnemental et sanitaire majeur. Des études épidémiologiques ont montré un lien entre l’exposition aux pesticides et la maladie de Parkinson, mais peu d’études sont disponibles sur les autres pathologies neurodégénératives. Notre hypothèse est que les pesticides pourraient être des facteurs déclencheurs ou aggravants, communs aux maladies neurodégénératives.Au laboratoire, nous avons identifié par criblage sur la protéine prion, PrP, un composé nommé A6 décrit pour ses propriétés herbicides. A6 est un dérivé de l’α-terthiényl, molécule naturelle extraite des œillets d’inde. Le composé A6 a la capacité de promouvoir des formes oligomériques de la protéine prion sur une lignée cellulaire infectée par des prions. Mon projet de recherche visait à étudier les effets du bio-herbicide A6 sur l’agrégation et la propagation des prions in vivo. Des souris infectées par les prions ont été traitées avec différentes doses de cette molécule (5, 10 et 20 mg/kg). A la dose de 5 mg/kg, le composé A6 diminue le temps de survie des animaux avec une augmentation de la charge amyloïde. Tandis qu’aux plus fortes doses le traitement par A6 augmente la survie des souris avec une diminution de la charge amyloïde. Par un test de centrifugation rapide (RCA), nous avons montré que les faibles concentrations d’A6 favorisent la formation d’oligomères solubles de PrPSc SDS résistants (rSDS-PrPSc), alors que les plus fortes concentrations induisent des formes insolubles. L’analyse des cerveaux montre que seules les souris traitées avec 10 et 20 mg/kg d’A6 présentent des formes dimériques de rSDS-PrPSc. Cette étude montre une dualité d’effet du composé A6 : à de faibles doses, il favorise la pathologie probablement via des formes oligomériques solubles favorisant la réplication des prions. A de plus fortes doses, le composé A6 piègerait une partie de l’infectiosité des prions sous forme d’agrégats amorphes SDS résistants, bloquant la réplication des prions, et ayant un effet « protecteur ».Une recherche d’analogues structurels au composé A6 a permis l’identification d’une classe d’antifongiques commercialisés : les anilinopyrimidines. Cette famille est composée de 3 molécules : cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil, qui luttent contre des champignons responsables de la pourriture grise des fruits. L’analyse de nombreux rapports a révélé que nous sommes chroniquement exposés à des résidus d’anilinopyrimidines. Dans cette deuxième étude, nous avons étudié l’effet de ces 3 fongicides dans plusieurs modèles de la maladie d’Alzheimer (MA) et les conséquences sur les marqueurs de la pathologie. Des études d’incubation ex vivo associées à des expériences de cinétique d’agrégation de peptides Aβ1-42 ont montré que ces composés interagissent directement avec les peptides et accélèrent sa cinétique d’agrégation. Afin de déterminer leurs effets in vivo, nous avons exposé chroniquement des souris J20 à un cocktail des 3 fongicides via l’eau de boisson. Les souris ont été traitées à 0,1 μg/L (0,44 nM) de chaque composé, correspondant à la concentration maximale autorisée dans l’eau potable. Après 9 mois de traitement, l’analyse des souris J20 a montré une augmentation du nombre et de la surface des plaques amyloïdes au niveau de l’hippocampe et du cortex. Pour déterminer à quel moment se produit l’effet proagrégant du cocktail, une étude longitudinale d’apparition des agrégats à 3, 6 et 9 mois par microscopie biphotonique, a montré que les plaques amyloïdes augmentent entre 6 et 9 mois et que les pesticides exacerbent les agrégats vasculaires. Les anilinopyrimidines modifient la production et la clairance des peptides Aβ en augmentant l’expression de BACE1 et en diminuant l’expression de la néprilysine. Nos travaux montrent que les antifongiques aggravent la MA.