Résumé
L’obésité est un problème de santé publique à l’échelle mondiale, sa prévalence augmente de façon continue dans l’ensemble des pays et son origine est complexe. Elle résulte de nombreux facteurs parmi lesquels des changements alimentaires et une sédentarité accrue. Elle est associée à un état inflammatoire chronique de faible intensité et à un stress oxydant. De nombreux travaux montrent que le surpoids et l'obésité sont les principales causes de développement de pathologies métaboliques tels que le diabète de type II et la stéatose hépatique, pouvant conduire à une morbidité et une mortalité importantes. La découverte récente d’une classe de lipides bioactifs, les esters d'acides gras et d'acides gras hydroxylés (FAHFAs), ouvre des perspectives prometteuses dans la prévention des désordres métaboliques associés à l’obésité. Les FAHFAs sont synthétisés de façon endogène et sont présents dans de nombreux aliments et il a été montré que les FAHFAs, en particulier les isomères d’acide palmitique estérifié à l’hydroxy acide stéarique (PAHSA), possèdent des effets antidiabétiques et anti-inflammatoires. L’objectif de ce travail de thèse est d’explorer l’impact de FAHFAs jamais étudiés précédemment sur le métabolisme musculaire et/ou hépatique et de vérifier leurs effets antidiabétiques et anti-inflammatoires. Pour répondre à ces objectifs nous avons effectué dans un premier temps des études in vitro sur des myoblastes C2C12 avec onze FAHFAs différents puis nous en avons sélectionné deux sur la base des résultats obtenus in vitro, le 9-PAHPA et le 9-OAHPA, pour tester leurs influences in vivo chez la souris C57Bl6/J. Nous montrons que les onze FAHFAs testés diminuent la prolifération des cellules C2C12, probablement en inhibant l'activité mitochondriale, mais n’ont pas d’effet au cours de la phase de différenciation. Chez les souris ayant reçu un régime contrôle supplémenté en 9-PAHPA ou en 9-OAHPA nous observons dans le muscle squelettique une orientation des chaines lourdes de myosine vers un phénotype contractile plus oxydatif. Le 9-PAHPA et le 9-OAHPA modulent également le métabolisme basal et augmente la sensibilité à l'insuline chez les souris. Cependant, chez certaines souris cette hypersensibilité à l’insuline s’accompagne de lésions hépatiques probablement en raison d’une stimulation de la lipogenèse de novo. Sous régime obésogène, nous retrouvons l’effet insulino-sensibilisant du 9-PAHPA et du 9-OAHPA sans pour autant observer de lésions au niveau du foie. Globalement, l’ensemble de ces résultats démontre que le 9-PAHPA et le 9-OAHPA possèdent des effets intéressants dans la prévention des désordres métaboliques associés à l’obésité. Il met en évidence la complexité d'action des FAHFAs, dont la fonction biologique semble dépendre de leur structure et de leurs tissus cibles.