Résumé
Les méningiomes sont les tumeurs primitives les plus fréquentes du système nerveux central. Cependant, certaines questions restent toujours non résolues. Ainsi, la cellule d’origine des méningiomes n’est toujours pas formellement identifiée, le timing des évènements biologiques menant à l’apparition de méningiomes n’est pas connu, et le mécanisme de genèse des méningiomes sans mutation driver retrouvée (20% des cas) est inconnu. Les agonistes progestatifs sont associés à un sur-risque de développer des méningiomes multiples (MM) à la base du crâne. Dans la première partie de cette thèse, nous présentons les premières données de caractérisation mutationnelle de la méninge « normale ». Nous rapportons que des mutations intéressant les deux gènes driver principaux des méningiomes (NF2 et TRAF7) étaient présents chez 4 sujets sur 5. Nos données sont en faveur de la présence de clones mutés au sein de la méninge, dont la transition vers le développement de méningiomes serait conditionnée à la survenue d’autres mécanismes (co- mutations, dérégulation épigénétique, influence de facteurs exogènes…). Dans une deuxième partie, nous avons caractérisé par séquençage d’exome, d’ARN, et étude de méthylation une cohorte de MM développés avec ou sans agonistes progestatifs (AP). La prise d’AP a un effet très important dans l’initiation de la tumorigenèse, puisqu’elle oriente les méningiomes vers des sous-types mutationnels spécifiques, et promeut le développement de MM ayant une origine monoclonale malgré des mutations initiatrices différentes. L’étude du profil transcriptionnel des méningiomes montre que la prise d’AP est associée à l’expression de marqueurs endométriaux, et à un profil de réponse à la progestérone habituellement décrit dans les cellules endométriales. Enfin nous montrons que la prise d’AP oriente les méningiomes vers des modifications morphologiques, avec un aspect « pseudo-micro kystique », marqué par un œdème de la matrice extracellulaire et la présence de vaisseaux sanguins béant. Cet aspect, potentiellement réversible à l’arrêt des AP, pourrait expliquer en partie la possibilité de régression des méningiomes à l’arrêt des AP.