Résumé
La maladie d’Alzheimer est une maladie très complexe, aujourd’hui encore mal comprise et cette démence est devenue un réel problème de santé publique. La protéine précurseur de l’amyloïde (APP) et la protéine Tau sont deux acteurs majeurs impliqués dans la maladie. De nombreuses recherches se sont investies dans la compréhension du métabolisme, de l’action et de l’implication de ces deux protéines dans les mécanismes pathologiques de la maladie et d’autres maladies neurodégénératives. Elles sont notamment l’objet de la plupart des approches thérapeutiques passées et actuelles, et étudiées pour le diagnostic biologique de la maladie. Dans ce projet de thèse, notre objectif fut d’explorer le métabolisme des protéines APP et Tau au cours de la différenciation neuronale à l’aide d’outils biochimiques et de systèmes innovants d’immunodétection multiplex très sensibles (MSD®) dans plusieurs modèles de culture cellulaire de la maladie. L’objectif était d’obtenir une vision globale des processus physiopathologiques au travers d’analyses d’échantillons générés au cours de la différenciation neuronale de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de patients Alzheimer comparées aux cellules souches embryonnaires humaines (hESC). Nous avons ainsi généré et caractérisé plusieurs lignées cellulaires d’IPSC d’une personne saine contrôle et de patients atteints des formes sporadiques et familiales de la maladie. Ce projet offre l’opportunité unique de combiner des approches innovantes pour tenter de comprendre comment les fragments et les peptides Ab sont générés, ainsi que les modifications de Tau en conditions normales et pathologiques.