Résumé
La dégénérescence maculaire liée à l'âge est une pathologie neurodégénérative affectant les cellules photoréceptrices par la production d'un rétinoïde cytotoxique (A2E) lié à l'accumulation de lipofuscine. Ce mécanisme est également impliqué dans les dystrophies maculaires héréditaires, comme la maladie de Stargardt, par un double stress carbonylé et oxydant. Des dérivés lipophénoliques (IP-DHA et Q-IP-DHA) capables d'agir contre le stress carbonylé et oxydant ont été synthétisés afin de limiter la dégénérescence des photorécepteurs de la macula. Des résultats prometteurs ont été obtenus in vivo après administration de l’IP-DHA à 30mg/kg par voie intraveineuse en induisant la dégénérescence des photorécepteurs par un stress lumineux aigu. L’objectif de ces travaux de thèse est d’évaluer les caractéristiques physico-chimiques et biopharmaceutiques de ces lipophénols afin de proposer des formulations intraveineuse et orale adaptées pour pouvoir évaluer leur efficacité sur des modèles animaux. La caractérisation de ces lipophénols révèle que ces molécules sont de BCS classe IV (faiblement soluble, faiblement perméable). Ainsi, une formulation micellaire améliorant la solubilité de la Q-IP-DHA et garantissant que l’actif ne précipite pas après injection intraveineuse a été développée avec succès ; cette formulation a permis d’obtenir une protection de l’activité et de l’intégrité des photorécepteurs de 76 % à une dose de 30mg/kg chez la souris. Pour la voie orale, une formulation auto-nanoémulsifiante (SNEDDS), stable à la dilution, a permis d’améliorer la solubilité et la stabilité de l’IP-DHA dans le tractus gastro-intestinal. Une seconde formulation orale de nanocapsules lipidique a été optimisée pour la Q-IP-DHA permettant un taux de chargement et un pourcentage d’encapsulation élevé. In vivo, ces deux formulations administrées par voie orale à 100mg/kg, permettent de limiter la dégénérescence de photorécepteurs des souris de 77 % pour l’IP-DHA et de 100% pour la Q-IP-DHA après avoir induit leur dégénérescence par un stress lumineux aigu. Après mise au point d’un modèle chronique de dégénérescence des photorécepteurs des souris, la protection de l’IP-DHA sous formulation SNEDDS administrée par voie orale 2 fois par jour à 50mg/kg et 3 fois par jour à 33mg/kg a mis en avant sa capacité de protéger respectivement de 60 % et 56 % les photorécepteurs des souris sur 1 semaine. En conclusion, les formulations développées permettent la délivrance intraveineuse et orale de lipophénols et mettent en avant leur capacité à protéger les photorécepteurs de différents modèles animaux, montrant ainsi leur potentiel dans le développement de traitements de la dégénérescence maculaire et de la maladie de Stargardt.