Résumé
La reprogrammation métabolique est une caractéristique des cellules cancéreuses qui sont capables, entre autres, de passer d’un métabolisme aérobie (phosphorylation oxydative) à un métabolisme anaérobie (glycolyse) en fonction de leurs besoins. Ceci leur permet de survivre dans des environnements pauvres en nutriments et de résister à certains traitements anti-cancéreux. En effet, les rechutes fréquentes des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) peuvent être dues par une reprogrammation métabolique favorisant la phosphorylation oxydative. Expliquer les mécanismes responsables de la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses pourrait conduire au développement de nouvelles thérapies contre le cancer. Mon projet s’intéresse au rôle du corégulateur transcriptionnel RIP140 dans la flexibilité métabolique et la différenciation des cellules cancéreuses. RIP140 (Receptor Interacting Protein of 140 Kda) est un corégulateur transcriptionnel qui participe à la régulation de l’expression de gènes cibles de nombreux facteurs de transcription (récepteurs nucléaires, facteurs AP-1, SP1, NF-KB et E2F1, etc.). Grace à son large interactome, RIP140 est impliqué dans la régulation de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques comme le métabolisme ou le cancer respectivement. Nous nous sommes donc intéressés au rôle potentiel de RIP140 dans le contrôle du métabolisme dans un contexte cancéreux. Nous avons démontré que la perte d’expression de RIP140 dans des fibroblastes embryonnaires murins transformés (MEF RIPKO) induit une augmentation de la prolifération cellulaire, de la croissance tumorale ainsi qu’une augmentation de la glycolyse. De plus, l’avantage prolifératif des MEF RIPKO est abrogé en absence de glucose ou en présence d’inhibiteurs de la glycolyse in vitro et in vivo dans des expériences de xénogreffes. Enfin, l’expression des gènes de la glycolyse GLUT3 et G6PD est augmentée dans les MEF RIPKO et ses gènes sont nécessaires à la prolifération des cellules RIPKO. Nous avons confirmé l’ensemble de ces résultats dans différentes lignées cancéreuses mammaires, montrant un effet général de RIP140 sur le métabolisme glucidique des cellules cancéreuses. Des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine montrent la présence de RIP140 au promoteur de GLUT3. Nous avons décrypté le mécanisme moléculaire responsable des effets de RIP140 qui implique le gène suppresseur de tumeur p53 et le facteur HIF-2α (Hypoxia Inducible Factor 2α). Nos données établissent pour la première fois RIP140 comme un modulateur critique de l’interférence entre les facteurs HIF et p53 dans le contrôle du métabolisme du glucose dans les cellules cancéreuses mammaires. En parallèle, je me suis intéressé au rôle de RIP140 dans la chimiorésistance des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Nous montrons qu’à l’inverse des tumeurs solides, une forte expression de RIP140 est associée à un mauvais pronostic dans les LAM. La modulation de l’expression de RIP140 grâce à l’utilisation de shRNA dans des lignées de LAM induit une modification de la prolifération par induction de l’apoptose. Des données de RNAseq établies dans une lignée d’AML dont l’expression de RIP140 a été inhibée par rapport au contrôle ont montrées que RIP140 est impliqué dans la régulation de l’apoptose, du cycle cellulaire, de la phosphorylation oxydative et du métabolisme de l’acide rétinoïque. Nous nous sommes donc intéressés à la sensibilité des cellules de LAM à l’all trans retinoic acid (ATRA), une molécule induisant la différenciation, en fonction de l’expression de RIP140. Nous avons démontré que l’inhibition de l’expression de RIP140 potentialise les effets de l’ATRA tant au niveau prolifératif qu’au niveau des marqueurs de différentiation. A terme, ce facteur pourrait être proposé comme marqueur prédictif de la réponse aux agents différentiant pour cette pathologie.