Résumé
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie clonale hétérogène caractérisée par une prolifération immature des cellules myéloïdes et une défaillance de la moelle osseuse. Malgré les avancées rapides dans le domaine de la LMA, notamment concernant de nouvelles cibles thérapeutiques et une meilleure compréhension des mécanismes biologiques, le traitement clinique de la LMA reste inchangé et dépend du caryotype des patients. Lors des trois dernières décennies, la plupart des patients ont fini par récidiver et décéder de la maladie ; il n’y a encore aucun schéma thérapeutique standard qui améliore le pronostic et le traitement de la LMA.Les imidazoquinoxalines sont des dérivés de l’imiquimod qui présentent un effet immunomodulateur indirect et une activité anti-tumorale directe contre le mélanome et le lymphome à cellules T, provoquant l’inhibition de la croissance cellulaire et l’induction de l’apoptose par la voie dépendante des caspases . Nous avons étudié les effets des dérivés de la série imidazoquinoxaline, EAPB0203 et EAPB0503, sur des lignées de cellules humaines LMA. Nous avons montré que EAPB0503 inhibe la croissance de la lignée cellulaire LMA qui présente la mutation NPM-1 de manière dose et temps dépendants. Par rapport au dérivé EAPB0203 précédemment synthétisé, EAPB0503 a une activité inhibitrice plus forte sur les cellules OCI-AML3 ainsi que sur des cellules provenant de patients LMA. Nous avons démontré que EAPB0503 induit une dégradation médiée par les protéasomes deNPM-1 muté ainsi qu’un rétablissement de la localisation nucléolaire de NPM-1 sauvage conduisant à une inhibition de la prolifération des cellules OCI-AML3.EAPB0503 induit une apoptose massive comme démontré par l’analyse du cycle cellulaire avec une accumulation de cellules traitées en phase preG0. L’apoptose a été confirmée par la réponse positive au test de l’annexine V, le clivage de PARP et la dissipation du potentiel membranaire mitochondrial dans les cellules OCI-AML3 traitées.En outre, EAPB0503 a augmenté les niveaux d’expression et de phosphorylation de p53.Ces résultats, concernant l’arrêt de la croissance cellulaire et l’apoptose, sélectivement dans les cellules LMA présentant la mutation NPM-1, renforcent l’idée d’un ciblage de l’oncoprotéine NPM-1 muté pour éliminer les cellules leucémiques et justifient une évaluation préclinique plus large puis une évaluation clinique pour ce candidat médicament prometteur.En conclusion, nos études mettent en évidence l'utilisation d’EAPB0503 comme un candidat médicament prometteur qui présente une activité anti-tumorale encourageante et qui devrait faire l’objet d’études précliniques dans le cadre d’une thérapie ciblée contre la LMA.