Résumé
La Broncho pneumopathie chronique obstructive ou BPCO est un enjeu majeur de santé publique et représente la 3ème cause de mortalité dans le monde. Cette pathologie chronique regroupe en son sein le plus souvent une anomalie de voies aériennes supérieures associée à un emphysème respiratoire dont la cause principale est l’exposition aux polluants atmosphériques et à la fumée de cigarette. De nombreuses comorbidités sont associées à la BPCO (obésité, syndrome métabolique, diabète…), dont les maladies cardiovasculaires représentent une part importante, notamment, des anomalies de la fonction diastolique, c’est-à-dire la phase de relaxation du cœur sont fréquemment remarquées. La dysfonction diastolique et plus précisément, l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) partage des mécanismes physiopathologiques communs à la BPCO (dysfonction endothéliale, stress oxydant, inflammation…) mais à ce jour, peu de choses sont connues sur les mécanismes amenant de l’un à l’autre. L’objectif de ce travail de thèse a été de mettre en place un modèle animal résumant les atteintes présentes chez le patient BPCO par création d’un emphysème pulmonaire induit par l’élastase ainsi qu’une atteinte de type exacerbation par instillation pulmonaire de LPS, un constituant de la paroi bactérienne. Dans un second temps, le but a été la caractérisation des altérations fonctionnelles cardiaques induites par le modèle sur le plan physiologique et sur le plan cellulaire pour enfin amener une intervention thérapeutique pharmacologique.Ce modèle a permis la création d’un phénotype de BPCO-emphysème avec l’apparition d’une intolérance à l’effort chez les animaux traités vis-à-vis des contrôles, associée à une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Cette dysfonction est complétée par un remodelage cardiaque touchant les oreillettes comme le ventricule droit. Les atteintes diastoliques droites et gauches semble être en relation avec une élévation du tonus -adrénergique aboutissant à une altération des cardiomyocytes et une dysfonction du myofilament en lien avec des modifications post-traductionnelles induites par la PKA.La mise en place d’une thérapie par -bloqueur a permis de restaurer de nombreuses atteintes mise en évidence. Les résultats de ces travaux suggèrent qu’une nouvelle approche thérapeutique autour des voies -adrénergiques, et notamment ciblant des différents sous-types de récepteurs pourrait être bénéfique dans le cadre du traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée spécifique au patient BPCO.