Résumé
Malgré des années de recherche et de développement intensifs, le cancer reste l’une des principales causes de décès dans le monde. La chimiothérapie est le traitement le plus couramment utilisé contre le cancer, car la chirurgie et la radiothérapie ne sont souvent pas efficaces pour traiter le cancer à tous les endroits où il se propage. Cependant, la pharmacorésistance des cellules cancéreuses aux agents chimiothérapeutiques et / ou la réduction de l’efficacité d’un médicament est la principale cause d’échec de la chimiothérapie. Les médicaments sont développés pour se lier efficacement à une cible thérapeutique donnée, appelée cible primaire. Malheureusement, les traitements médicamenteux peuvent souffrir de la liaison à une cible secondaire qui perturbe l’activité du médicament et / ou a un impact sur son métabolisme. L’objectif principal du projet de thèse était de développer uneapproche chémo-informatique intégrative pour optimiser la conception de médicaments en étudiant non seulement la cible primaire, mais également les effets secondaires putatifs au niveau atomique afin de calculer des modes de liaison plus précis et d’obtenir de meilleures estimations d’affinité.Le projet de conception de médicament présenté vise un inhibiteur amélioré du mutant de la sérine/thréonine kinase BRAFV600E avec perte simultanée de la liaison à la cible secondaire, le récepteur PXR. L’accent est mis sur l’étude à la fois de la protéine kinase BRAF et du récepteur nucléaire PXR, impliqué dans la régulation du métabolisme xénobiotique. Un outil d’apprentissage automatique est d’abord développé sur le récepteur nucléaire bien étudié ERα en raison de grandes quantités de données expérimentales, puis généré de manière similaire pour BRAFV600E. Malgré son importance reconnue dans le métabolisme des médicaments, nous manquons toujours d’informations structurelles et de mesures d’affinité suffisantes pour développer l’apprentissage automatique sur PXR. Aussi, une approche alternative reposant sur la dynamique moléculaire associée à la méthode «Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area» est utilisée afin d’obtenir une estimation précise des affinités des ligands. Enfin, divers outils informatiques sont utilisés pour concevoir de nouveaux dérivés du médicament initial, métabolisé trop rapidement chez de nombreux patients, entraînant une résistance et une rechute du cancer. Les propriétés des nouveaux composés empêchent l’activation des enzymes métabolisantes qui dégradent le médicament initial. Ceci devrait fournir un nouveau médicament candidat aux propriétés pharmacocinétiques bien meilleures et à une efficacité accrue.Cette thèse comprend un pipeline complet de conception de médicaments et présente une stratégie intégrée comprenant la modélisation, la conception et la synthèse in silico, le criblage virtuel, les prédictions d’affinité, les tests in vitro et la cristallographie de rayon X. L’accent est mis principalement sur la partie informatique qui comprend des approches complémentaires du point de vue du médicament et des protéines.