Résumé
Le maintien de la stabilité du génome est crucial pour la survie des espèces, et son échec est étroitement associé à la mort cellulaire et à la tumorigenèse. Les cellules ont développé une réponse aux dommages de l'ADN (DDR) qui consiste à détecter les dommages de l'ADN, à transduire le signal et à organiser la réparation dans le contexte nucléaire complexe. Face à cette complexité, une question reste en suspens : comment s'organise ce processus? Lorsque l'ADN est endommagé, les protéines s'accumulent au niveau des lésions et forment des foyers nucléaires visualisés par immunofluorescence. Des preuves de plus en plus nombreuses indiquent aujourd'hui que les foyers DDR s'assemblent par un réseau d'interactions spécifiques, qui concentrent des biomolécules dans un compartiment sans membrane environnante et sans stœchiométrie fixe. Il s'agit d'une caractéristique des condensats biomoléculaires. SLX4, désactivée dans le groupe P de l'anémie de Fanconi, est une protéine d'échafaudage qui coordonne l'action des endonucléases à structure spécifique et d'autres protéines dans les mécanismes de maintenance du génome. Elle forme également des foyers en cas de dommages à l'ADN. Notre objectif était donc d'explorer si SLX4 a la capacité intrinsèque de former des condensats biomoléculaires, d'identifier le mécanisme moléculaire sous-jacent et d'évaluer le rôle des condensats de SLX4 dans le processus de réparation de l'ADN. Nous rapportons ici que SLX4 assemble des condensats nucléaires qui sont maintenus ensemble par un domaine d'oligomérisation structurellement défini et des interactions SUMO-SIM spécifiques. Le contrôle de la condensation de SLX4 avec une grande précision temporelle a révélé que SLX4 active la voie SUMO/RNF4 et assure la modification sélective des protéines substrats par la formation de compartiments sans membrane. La condensation de SLX4 a considérablement amélioré l'extraction des liaisons transversales ADN-protéine de TOP1 à la chromatine, démasquant la contribution directe de SLX4 à l'élimination des protéines étroitement liées à l'ADN. En outre, la condensation de SLX4 a induit la dégradation de l'ADN naissant en l'absence de sources exogènes de dommages à l'ADN. Nous proposons que SLX4 favorise et contrôle par compartimentation une cascade de réactions enzymatiques déterminées par la composition des condensats de SLX4.